Perizyten als Leitstrukturen der interstitiellen Leukozytenmigration bei steriler Inflammation

Haidari, Selgai (2016): Perizyten als Leitstrukturen der interstitiellen Leukozytenmigration bei steriler Inflammation. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Diese Arbeit identifiziert NG2+Perizyten als essentielle Strukturen für die interstitielle Migration von myeloiden Leukozyten bei steriler Inflammation in vivo. Sie zeigt außerdem, dass die interstitielle Migration kein rein durch lösliche Chemokine gesteuert Prozess ist. Bis dato wurde weder die Rolle der NG2+ Perizyten bei steriler Inflammation in vivo noch ihr Einfluss auf die interstitielle Leukozytenmigration in vivo untersucht. Es wurde ein Mausmodell verwendet, dass es ermöglicht eine diffuse sterile Inflammation oder eine fokale sterile Nekrose zu induzieren und diese mit Hilfe von 2-Photonen Mikroskopie darzustellen. In diesen Untersuchungen zeigte sich, dass es in vivo bei steriler Inflammation zu Interaktionen, zwischen NG2+ Perizyten und myeloiden Leukozyten kommt. Diese Interaktionen werden durch ICAM-1 vermittelt, welches als Reaktion auf die sterile Inflammation von den NG2+ Perizyten exprimiert wird. Die Expression von ICAM-1 zeigt sich sowohl in vitro als auch in vivo. Bei einer diffusen sterilen Inflammation kommt es zu einer Akkumulation der myeloiden Leukozyten im interstitiellen Gewebe an den kapillären und arteriolären NG2+ Perizyten und zu dynamischen Interaktionen zwischen den Zellen. In der Analyse der dynamischen Interaktionen wird deutlich, dass NG2+ Perizyten sowohl chemotaktisch als auch haptotaktisch auf die myeloiden Leukozyten wirken. Auch bei der fokalen sterilen Inflammation kommt es zu Interaktionen zwischen myeloiden Leukozyten und NG2+ Perizyten, auch wenn diese kürzer sind, da noch ein weiterer Stimulus in Form des Inflammationsfokus vorliegt. Weiterhin wurde deutlich, dass diese Interaktionen vorteilhaft für die interstitielle Migration der myeloiden Leukozyten sind. Sie wurden durch die Interaktion aktiviert und migrierten direkter, schneller und somit wesentlich effektiver. In vivo und in vitro wurde deutlich, dass NG2+ Perizyten bei steriler Inflammation das chemotaktisch wirksame Molekül MIF speichern, sezernieren und oberflächlich präsentieren. In vivo wurde deutlich, dass das von den NG2+ Perizyten freigesetzte MIF essentiell ist für eine effektive und schnelle Navigation der myeloiden Leukozyten zu einer fokalen sterilen Inflammation. NG2+ Perizyten nehmen also eine zentrale Rolle bei der interstitiellen Migration von myeloiden Leukozyten bei steriler Inflammation ein. Diese Arbeit veranschaulicht und definiert die Relevanz der NG2+ Perizyten bei steriler Inflammation. Sie zeigt, dass NG2+ Perizyten aktiv bei der Modulation der Immunantwort als Folge einer sterilen Inflammation partizipieren. Außerdem wurde das Wissen hinsichtlich der Mechanismen und relevanten Faktoren der interstitiellen Migration von myeloiden Leukozyten erweitert.

Abstract

This Thesis identifies NG2+pericytes as essential structures for interstitial leukocyte trafficking during sterile inflammation. It shows that the trafficking is orchestrated by more than just soluble chemokines. A mouse model was established to visualize via 2-Photon microscopy sterile inflammation and induce a focal sterile necrosis in the skin of the ear. The in vivo results show, that there are dynamic interactions between NG2+pericytes and myeloid leukocytes. Those interactions are mediated by ICAM-1 which is expressed and upregulated by NG2+pericytes after sensing a sterile inflammation. A diffuse sterile inflammation induces myeloid leukocytes to accumulate along capillary NG2+pericytes and to interact with them. The analysis of the dynamic interactions between myeloid leukocytes and NG2+pericytes shows that the NG2+pericytes attract the myeloid leukocytes. In addition, there are chemotactic and haptotactic interactions between them. After inducing a focal sterile necrosis there are as well haptotactic and chemotactic interactions between NG2+pericytes and myeloid leukocytes. Though they are much shorter due to the fact that there is an additional local inflammatory stimulus. Furthermore, it showed that these interactions are beneficial for the myeloid leukocyte trafficking. The myeloid leukocytes are activated by the interaction, therefore migrate faster and in a more directional manner, consequently being much more effective. It became clear in vivo and in vitro that during sterile inflammation NG2+pericytes express and secrete MIF, a chemotactic molecule. MIF secreted by NG2+pericytes is required in vivo for the guidance and establishing migratory cues that provide myeloid leukocytes with the ability to effectively reach a focal sterile inflammation in the interstitial tissue. Hence NG2+pericytes are vital for the interstitial myeloide leukocyte trafficking during sterile inflammation.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 13. Oktober 2016
• 1. Bericht­erstatter:in: Massberg, Steffen