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Sorafenib-Therapie des fortgeschrittenen Hepatozellulären Karzinoms. Validierung von etablierten Staging-Systemen und Konstruktion eines Sorafenib-spezifischen Prognosemodells
Sorafenib-Therapie des fortgeschrittenen Hepatozellulären Karzinoms. Validierung von etablierten Staging-Systemen und Konstruktion eines Sorafenib-spezifischen Prognosemodells
Die Prognose von Patienten mit Hepatozellulärem Karzinom (HCC) wird nicht allein durch die Tumorerkrankung, sondern in hohem Maße auch durch die meist zugrunde liegende Leberzirrhose bestimmt. Während das TNM-System für das Staging der Mehrzahl der soliden Tumorentitäten etabliert ist, besitzt es aufgrund der fehlenden Berücksichtigung von Leberfunktionsparametern beim HCC nur eine eingeschränkte Aussagekraft und klinische Bedeutung. Um die Komplexität des HCC besser zu erfassen, wurden verschiedene moderne HCC-Staging-Systeme entwickelt, in welche neben der Tumorausdehnung auch Faktoren der Leberfunktionsstörung einbezogen werden. Von den führenden westlichen Fachgesellschaften wird aktuell das Barcelona HCC Staging-System (BCLC) favorisiert. Da für das HCC eine Vielzahl möglicher Therapieoptionen existiert, ist ein Vorteil der BCLC-Klassifikation, dass sie für das jeweilige BCLC-Stadium eine konkrete, evidenzbasierte Therapieempfehlung gibt. Ein Großteil der HCC-Patienten wird hierbei in einem nicht mehr kurativ zu behandelnden Stadium diagnostiziert. Wenn keine lokal-interventionellen Therapieformen (TACE, RFA) möglich sind, bleibt mit dem Multikinase-Inhibitor Sorafenib nur eine einzige systemische Therapie, für welche in einer Phase-III Studie ein signifikanter Überlebensvorteil für HCC-Patienten gezeigt werden konnte. Die BCLC-Klassifikation sieht diese Therapie für Patienten im fortgeschrittenen Stadium C (Child A-B, ECOG Performance Status 1-2, N1, M1, Gefäßinvasion) vor, in welchem sich bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose etwa 40% der HCC-Patienten befinden. Die dogmatische Therapieallokation und die teils in Studien dokumentierte suboptimale prognostische Güte und Diskriminationsfähigkeit des BCLC-Score wurde zuletzt kritisiert, da die klinische Anwendung zeigt, dass in unterschiedlichen HCC-Stadien bzw. bei unterschiedlichen Therapiemodalitäten jeweils auch unterschiedliche Prognosefaktoren relevant sind. Entsprechend wird die Entwicklung von neuen, in Stadien-homogenen HCC-Kollektiven entwickelten Therapie-spezifischen Staging-Systemen gefordert. Für die transarterielle Chemoembolisation (TACE) wurde mit dem Munich-TACE Score bereits ein entsprechend spezifisches Staging-System in unserer Arbeitsgruppe konstruiert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, nach detaillierter Charakterisierung einer großen Kohorte westlicher Patienten mit fortgeschrittenem HCC unter Therapie mit Sorafenib ein neues, auf den für dieses homogene Kollektiv relevanten Prognosefaktoren basierendes Staging-System zu entwickeln und mit dem BCLC-Score und anderen etablierten HCC-Staging-Systemen zu vergleichen. Das Patientengut der vorliegenden Studie (n=111) weist die typischen Merkmale einer westlichen HCC-Kohorte auf: Es umfasste vorwiegend männliche Patienten (85.6%), das Durchschnittsalter zu Beginn der Behandlung mit Sorafenib lag bei 66.8 Jahren und die mediane Überlebenszeit betrug 7.8 Monate (95% KI 5.9-9.7 Monate). Eine Leberzirrhose war in 77.5% der Fälle vorhanden und vorwiegend (63.9%) durch chronischen Alkoholabusus, HCV oder HBV verursacht. Sorafenib wurde bei einer Spannweite von 0.1-34 Monaten im Median 3.7 Monate lang eingenommen. Die wichtigsten Nebenwirkungen waren das Auftreten einer Diarrhoe (43.2%), eines arteriellen Hypertonus (18.9%) und eines Hand-Fuß-Syndroms (14.4%). Die retrospektive Datenerhebung umfasste neben wichtigen klinischen und laborchemischen Faktoren sämtliche Parameter der HCC-Staging-Systeme Okuda, CLIP, BCLC, GETCH, JIS und M-TACE, sowie des Leberzirrhose-Scores Child-Pugh und des unimodalen Tumor-Staging-Systems TNM. Zusätzliche wurden weitere Faktoren erfasst, denen andere Publikationen eine prognostische Bedeutung zugeschrieben haben. Als univariat signifikant erwiesen sich dabei folgende prätherapeutische Parameter: Alter, Ätiologie, Aszites, Portalvenenthrombose, ECOG, histologische Differenzierung, Tumorlast, Gefäßinfiltration, Lymphknoten >1cm, CRP, Albumin, Bilirubin, GOT, GGT, AP, LDH sowie der Tumormarker AFP. Als prognostische Marker während der Therapie wurden zudem das Auftreten von Diarrhoe und Hand-Fuß-Syndrom (HFS) identifiziert. Patienten mit diesen Nebenwirkungen wiesen ein signifikant besseres Überleben auf (Diarrhoe: 46.7 vs. 6.8 Monate; p<0.0001) bzw. (HFS: 14.9 vs. 6.8 Monate; p=0.011). Anschließend wurden die etablierten, in inhomogenen HCC-Kollektiven entwickelten Staging-Systeme auf das homogene Sorafenib-Kollektiv angewendet. Alle untersuchten Scores bis auf TNM zeigten eine prinzipiell gute Anwendbarkeit mit einer statistisch signifikanten prognostischen Bedeutung und einem stetigen Abfall des Überlebens von ihren jeweiligen frühen zu fortgeschrittenen Stadien. Die diskriminatorische Vorhersagekraft war jedoch mit der Ausnahme von Okuda bei allen untersuchten Scores eingeschränkt, da die Überlebensunterschiede zwischen den Stadien nicht durchgehend signifikant waren. Bei der multivariaten Analyse konnten die Parameter Aszites (p<0.0001), Tumorlast 50% (p=0.0033) und GOT (p<0.0001) als unabhängige prätherapeutische Prognosefaktoren ermittelt werden, entsprechend wurden sie als Variablen bei der Konstruktion des Munich-Sorafenib-Score (M-SOR) verwendet. Dieses Staging-System besteht aus 3 Stadien: Patienten im Stadium A (0-3 Punkte) wiesen ein medianes Überleben von 18.7 Monaten (95%-KI 15.6-21.8) auf. Im Stadium B (4-7 Punkte) betrug das Überleben noch 5.7 Monate (95%-KI 2.7-8.7), während Patienten im Stadium C (8 Punkte) unter der Sorafenib-Therapie lediglich 2 Monate (95%-KI 1.6-2.4) überlebten. Der M-SOR-Score wies eine klare prognostische Bedeutung für Sorafenib-Patienten auf (p<0.0001) und das mediane Überleben in allen 3 Stadien war hoch signifikant verschieden (p<0.0001). Um die prognostische Performance des M-SOR Scores mit den etablierten HCC Staging-Systemen vergleichen zu können, wurden die beiden für diesen Zweck etablierten Tests Concordance-index (c-Index) und Akaike Information Criterion (AIC) herangezogen. In beiden Tests war M-SOR (c-Index 0.70, AIC 621) den anderen Scores überlegen. TNM schnitt von allen etablierten Scores am schlechtesten ab, was die herausragende Bedeutung von Leberfunktionsparametern im Staging von Patienten mit fortgeschrittenem HCC unterstreicht. Die BCLC-Klassifikation, welche aktuell für eine Therapieentscheidung bei HCC Patienten herangezogen wird, war zwar prinzipiell in den Stadien B, C und D in der Lage, statistisch signifikant unterschiedliche prognostische Gruppen zu identifizieren (B vs. C: p=0.006; C vs. D: p=0.049), gemessen am c-Index (0.61) und AIC (655) war BCLC jedoch M-SOR unterlegen. Auch die Tatsache, dass in der retrospektiven Analyse fast ein Drittel der Patienten (32.4%) außerhalb des „Sorafenib-Stadiums“ BCLC-C mit Sorafenib behandelt wurden, verdeutlicht die eingeschränkte Anwendbarkeit des Barcelona-Scores in der klinischen Realität. Vorausgesetzt die positiven M-SOR Daten bestätigen sich in der geplanten externen und prospektiven Validierung wäre es zukünftig denkbar, mit den M-SOR-Stadien auch eine Therapieentscheidung pro (Stadium A und B) bzw. contra Sorafenib-Gabe (Stadium C) zu verknüpfen. Die hoch signifikanten Parameter Diarrhoe und Hand-Fuß-Syndrom können naturgemäß in einem prätherapeutischen Staging-System wie M-SOR keine Berücksichtigung finden, könnten jedoch eine Rolle bei einem zusätzlichen Score zur Entscheidungshilfe, ob eine begonnene Sorafenib-Therapie beim individuellen Patienten fortgesetzt werden sollte, spielen.
Hepatozelluläres Karzinom, HCC, Sorafenib, Prognosemodell, Staging-Systeme
Merz, Jessica
2016
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Merz, Jessica (2016): Sorafenib-Therapie des fortgeschrittenen Hepatozellulären Karzinoms: Validierung von etablierten Staging-Systemen und Konstruktion eines Sorafenib-spezifischen Prognosemodells. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Die Prognose von Patienten mit Hepatozellulärem Karzinom (HCC) wird nicht allein durch die Tumorerkrankung, sondern in hohem Maße auch durch die meist zugrunde liegende Leberzirrhose bestimmt. Während das TNM-System für das Staging der Mehrzahl der soliden Tumorentitäten etabliert ist, besitzt es aufgrund der fehlenden Berücksichtigung von Leberfunktionsparametern beim HCC nur eine eingeschränkte Aussagekraft und klinische Bedeutung. Um die Komplexität des HCC besser zu erfassen, wurden verschiedene moderne HCC-Staging-Systeme entwickelt, in welche neben der Tumorausdehnung auch Faktoren der Leberfunktionsstörung einbezogen werden. Von den führenden westlichen Fachgesellschaften wird aktuell das Barcelona HCC Staging-System (BCLC) favorisiert. Da für das HCC eine Vielzahl möglicher Therapieoptionen existiert, ist ein Vorteil der BCLC-Klassifikation, dass sie für das jeweilige BCLC-Stadium eine konkrete, evidenzbasierte Therapieempfehlung gibt. Ein Großteil der HCC-Patienten wird hierbei in einem nicht mehr kurativ zu behandelnden Stadium diagnostiziert. Wenn keine lokal-interventionellen Therapieformen (TACE, RFA) möglich sind, bleibt mit dem Multikinase-Inhibitor Sorafenib nur eine einzige systemische Therapie, für welche in einer Phase-III Studie ein signifikanter Überlebensvorteil für HCC-Patienten gezeigt werden konnte. Die BCLC-Klassifikation sieht diese Therapie für Patienten im fortgeschrittenen Stadium C (Child A-B, ECOG Performance Status 1-2, N1, M1, Gefäßinvasion) vor, in welchem sich bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose etwa 40% der HCC-Patienten befinden. Die dogmatische Therapieallokation und die teils in Studien dokumentierte suboptimale prognostische Güte und Diskriminationsfähigkeit des BCLC-Score wurde zuletzt kritisiert, da die klinische Anwendung zeigt, dass in unterschiedlichen HCC-Stadien bzw. bei unterschiedlichen Therapiemodalitäten jeweils auch unterschiedliche Prognosefaktoren relevant sind. Entsprechend wird die Entwicklung von neuen, in Stadien-homogenen HCC-Kollektiven entwickelten Therapie-spezifischen Staging-Systemen gefordert. Für die transarterielle Chemoembolisation (TACE) wurde mit dem Munich-TACE Score bereits ein entsprechend spezifisches Staging-System in unserer Arbeitsgruppe konstruiert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, nach detaillierter Charakterisierung einer großen Kohorte westlicher Patienten mit fortgeschrittenem HCC unter Therapie mit Sorafenib ein neues, auf den für dieses homogene Kollektiv relevanten Prognosefaktoren basierendes Staging-System zu entwickeln und mit dem BCLC-Score und anderen etablierten HCC-Staging-Systemen zu vergleichen. Das Patientengut der vorliegenden Studie (n=111) weist die typischen Merkmale einer westlichen HCC-Kohorte auf: Es umfasste vorwiegend männliche Patienten (85.6%), das Durchschnittsalter zu Beginn der Behandlung mit Sorafenib lag bei 66.8 Jahren und die mediane Überlebenszeit betrug 7.8 Monate (95% KI 5.9-9.7 Monate). Eine Leberzirrhose war in 77.5% der Fälle vorhanden und vorwiegend (63.9%) durch chronischen Alkoholabusus, HCV oder HBV verursacht. Sorafenib wurde bei einer Spannweite von 0.1-34 Monaten im Median 3.7 Monate lang eingenommen. Die wichtigsten Nebenwirkungen waren das Auftreten einer Diarrhoe (43.2%), eines arteriellen Hypertonus (18.9%) und eines Hand-Fuß-Syndroms (14.4%). Die retrospektive Datenerhebung umfasste neben wichtigen klinischen und laborchemischen Faktoren sämtliche Parameter der HCC-Staging-Systeme Okuda, CLIP, BCLC, GETCH, JIS und M-TACE, sowie des Leberzirrhose-Scores Child-Pugh und des unimodalen Tumor-Staging-Systems TNM. Zusätzliche wurden weitere Faktoren erfasst, denen andere Publikationen eine prognostische Bedeutung zugeschrieben haben. Als univariat signifikant erwiesen sich dabei folgende prätherapeutische Parameter: Alter, Ätiologie, Aszites, Portalvenenthrombose, ECOG, histologische Differenzierung, Tumorlast, Gefäßinfiltration, Lymphknoten >1cm, CRP, Albumin, Bilirubin, GOT, GGT, AP, LDH sowie der Tumormarker AFP. Als prognostische Marker während der Therapie wurden zudem das Auftreten von Diarrhoe und Hand-Fuß-Syndrom (HFS) identifiziert. Patienten mit diesen Nebenwirkungen wiesen ein signifikant besseres Überleben auf (Diarrhoe: 46.7 vs. 6.8 Monate; p<0.0001) bzw. (HFS: 14.9 vs. 6.8 Monate; p=0.011). Anschließend wurden die etablierten, in inhomogenen HCC-Kollektiven entwickelten Staging-Systeme auf das homogene Sorafenib-Kollektiv angewendet. Alle untersuchten Scores bis auf TNM zeigten eine prinzipiell gute Anwendbarkeit mit einer statistisch signifikanten prognostischen Bedeutung und einem stetigen Abfall des Überlebens von ihren jeweiligen frühen zu fortgeschrittenen Stadien. Die diskriminatorische Vorhersagekraft war jedoch mit der Ausnahme von Okuda bei allen untersuchten Scores eingeschränkt, da die Überlebensunterschiede zwischen den Stadien nicht durchgehend signifikant waren. Bei der multivariaten Analyse konnten die Parameter Aszites (p<0.0001), Tumorlast 50% (p=0.0033) und GOT (p<0.0001) als unabhängige prätherapeutische Prognosefaktoren ermittelt werden, entsprechend wurden sie als Variablen bei der Konstruktion des Munich-Sorafenib-Score (M-SOR) verwendet. Dieses Staging-System besteht aus 3 Stadien: Patienten im Stadium A (0-3 Punkte) wiesen ein medianes Überleben von 18.7 Monaten (95%-KI 15.6-21.8) auf. Im Stadium B (4-7 Punkte) betrug das Überleben noch 5.7 Monate (95%-KI 2.7-8.7), während Patienten im Stadium C (8 Punkte) unter der Sorafenib-Therapie lediglich 2 Monate (95%-KI 1.6-2.4) überlebten. Der M-SOR-Score wies eine klare prognostische Bedeutung für Sorafenib-Patienten auf (p<0.0001) und das mediane Überleben in allen 3 Stadien war hoch signifikant verschieden (p<0.0001). Um die prognostische Performance des M-SOR Scores mit den etablierten HCC Staging-Systemen vergleichen zu können, wurden die beiden für diesen Zweck etablierten Tests Concordance-index (c-Index) und Akaike Information Criterion (AIC) herangezogen. In beiden Tests war M-SOR (c-Index 0.70, AIC 621) den anderen Scores überlegen. TNM schnitt von allen etablierten Scores am schlechtesten ab, was die herausragende Bedeutung von Leberfunktionsparametern im Staging von Patienten mit fortgeschrittenem HCC unterstreicht. Die BCLC-Klassifikation, welche aktuell für eine Therapieentscheidung bei HCC Patienten herangezogen wird, war zwar prinzipiell in den Stadien B, C und D in der Lage, statistisch signifikant unterschiedliche prognostische Gruppen zu identifizieren (B vs. C: p=0.006; C vs. D: p=0.049), gemessen am c-Index (0.61) und AIC (655) war BCLC jedoch M-SOR unterlegen. Auch die Tatsache, dass in der retrospektiven Analyse fast ein Drittel der Patienten (32.4%) außerhalb des „Sorafenib-Stadiums“ BCLC-C mit Sorafenib behandelt wurden, verdeutlicht die eingeschränkte Anwendbarkeit des Barcelona-Scores in der klinischen Realität. Vorausgesetzt die positiven M-SOR Daten bestätigen sich in der geplanten externen und prospektiven Validierung wäre es zukünftig denkbar, mit den M-SOR-Stadien auch eine Therapieentscheidung pro (Stadium A und B) bzw. contra Sorafenib-Gabe (Stadium C) zu verknüpfen. Die hoch signifikanten Parameter Diarrhoe und Hand-Fuß-Syndrom können naturgemäß in einem prätherapeutischen Staging-System wie M-SOR keine Berücksichtigung finden, könnten jedoch eine Rolle bei einem zusätzlichen Score zur Entscheidungshilfe, ob eine begonnene Sorafenib-Therapie beim individuellen Patienten fortgesetzt werden sollte, spielen.