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Schwörer, Magnus (2016): Quantenklassische Hybridbeschreibung von Solvatisierungseffekten: Kombination von Dichtefunktionaltheorie mit polarisierbaren molekülmechanischen Kraftfeldern. Dissertation, LMU München: Fakultät für Physik
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Abstract

Eine aussagekräftige theoretische Beschreibung des Infrarot (IR)-Schwingungsspektrums eines Biomoleküls in seiner nativen Umgebung durch Molekulardynamik (MD)-Simulationen benötigt hinreichend genaue Modelle sowohl für das Biomolekül, als auch für das umgebende Lösungsmittel. Die quantenmechanische Dichtefunktionaltheorie (DFT) stellt solche genauen Modelle zur Verfügung, zieht aber hohen Rechenaufwand nach sich. Daher ist dieser Ansatz nicht zur Simulation der MD ausgedehnter Biomolekül-Lösungsmittel-Komplexe einsetzbar. Solche Systeme können effizient mit polarisierbaren molekülmechanischen (PMM) Kraftfeldern behandelt werden, die jedoch nicht die zur Berechnung von IR-Spektren nötige Genauigkeit liefern. Einen Ausweg aus dem skizzierten Dilemma bieten Hybridverfahren, die einen relevanten Teil eines Simulationssystems mit DFT, und die ausgedehnte Lösungsmittelumgebung mit einem (P)MM-Kraftfeld beschreiben. Im Rahmen dieser Arbeit wird, ausgehend von einer DFT/MM-Hybridmethode [Eichinger et al., J. Chem. Phys. 110, 10452-10467 (1999)], ein genaues und hocheffizientes DFT/PMM-Rechenverfahren entwickelt, das der wissenschaftlichen Ọ̈ffentlichkeit nun in Form des auf Großrechnern einsetzbaren Programmpakets IPHIGENIE/CPMD zur Verfügung steht. Die neue DFT/PMM-Methode fußt auf der optimalen Integration des DFT-Fragments in die "schnelle strukturadaptierte Multipolmethode" (SAMM) zur effizienten approximativen Berechnung der Wechselwirkungen zwischen den mit gitterbasierter DFT bzw. mit PMM beschriebenen Subsystemen. Dies erlaubt stabile Hamilton'sche MD-Simulationen sowie die Steigerung der Performanz (d.h. dem Produkt aus Genauigkeit und Recheneffizienz) um mehr als eine Größenordnung. Die eingeführte explizite Modellierung der elektronischen Polarisierbarkeit im PMM-Subsystem durch induzierbare Gauß'sche Dipole ermöglicht die Verwendung wesentlich genauerer PMM-Lösungsmittelmodelle. Ein effizientes Abtastens von Peptidkonformationen mit DFT/ PMM-MD kann mit einer generalisierten Ensemblemethode erfolgen. Durch die Entwicklung eines Gauß'schen polarisierbaren Sechspunktmodells (GP6P) für Wasser und die Parametrisierung der Modellpotentiale für van der Waals-Wechselwirkungen zwischen GP6P-Molekülen und der Amidgruppe (AG) von N-Methyl-Acetamid (NMA) wird ein DFT/PMM-Modell für (Poly-)Peptide und Proteine in wässriger Lösung konstruiert. Das neue GP6P-Modell kann die Eigenschaften von flüssigem Wasser mit guter Qualität beschreiben. Ferner können die mit DFT/PMM-MD berechneten IR-Spektren eines in GP6P gelösten DFT-Modells von NMA die experimentelle Evidenz mit hervorragender Genauigkeit reproduzieren. Somit ist nun ein hocheffizientes und ausgereiftes DFT/PMM-MD-Verfahren zur genauen Berechnung der Konformationslandschaften und IR-Schwingungsspektren von in Wasser gelösten Proteinen verfügbar.

Abstract

A meaningful theoretical description of the infrared (IR) spectrum of a biomolecule in its native environment by molecular dynamics (MD) simulations requires adequately accurate models both for the biomolecule and for its solvent environment. The quantum mechanical density functional theory (DFT) provides such accurate models, but entails high computational effort. Therefore, this approach is not suited for the simulation of the MD of extended biomolecule-solvent-complexes. Such systems can be handled efficiently by polarizable molecular mechanics (PMM) force fields, which, however, do not provide the accuracy required for the computation of IR spectra. The sketched dilemma is resolved by hybrid approaches, which describe a relevant part of a simulation system by DFT, and the extended solvent environment by a (P)MM force field. Based on a DFT/MM hybrid method [Eichinger et al., J. Chem. Phys. 110, 10452-10467 (1999)], an accurate and highly efficient DFT/PMM approach is developed in this thesis. Its implementation in the program package IPHIGENIE/CPMD is suitable for high-performance computing applications and available to the scientific community. The new DFT/PMM method is based on the optimal integration of the DFT fragment into the "structure-adapted fast multipole method" (SAMM) for the efficient approximative computation of interactions between the subsystems described by grid-based DFT and PMM, respectively. It enables stable, Hamiltonian MD simulations, and increases the performance (i.e. accuracy times efficiency) by more than one order of magnitude. The explicit modeling of electronic polarizability in the PMM subsystem by induced Gaussian dipoles allows the use of much more accurate PMM solvent models. The efficiency of peptide conformational sampling with DFT/PMM-MD is increased by applying a generalized ensemble method. By constructing a Gaussian polarizable six-point (GP6P) model for water and by parametrizing the model potentials for van der Waals interactions between GP6P molecules and the amide group (AG) of N-Methyl-Acetamide (NMA), a DFT/PMM model for (poly-)peptides and proteins in aqueous solution is developed. The new GP6P model can describe the properties of liquid water with good quality. Furthermore, the IR spectra of a DFT model of NMA solvated in GP6P, which were calculated by DFT/PMM-MD, can reproduce the experimental evidence with excellent quality. Thus, a highly efficient and mature DFT/PMM-MD approach for the accurate computation of conformational landscapes and IR spectra of proteins in aqueous solution is now available.