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Stundl, Anja (2016): Die Rolle des Wachstumsfaktors Progranulin in der Progression der Atherosklerose: eine in vivo-Studie im Mausmodell. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Die exakten molekularen und zellulären Mechanismen, welche zu Initiation und Progression der Atherosklerose und letztlich zu den gefürchteten atherosklerotischen Folgeerkrankungen, hierunter Myokardinfarkt und Apoplex, führen, sind bis heute Gegenstand vielfältiger medizinischer und biochemischer Forschungsbemühungen und noch nicht vollständig geklärt. In der vorliegenden Promotionsarbeit wurde die funktionelle Rolle des Wachstumsfaktors Progranulin in der Progression der Atherosklerose in vivo in zwei Mausmodellen näher untersucht. Im Detail wurde analysiert, inwiefern Progranulin die Adhäsion und Einwanderung von Leukozyten steuert und die Ausbildung atherosklerotischer Gefäßwandveränderungen beeinflusst. Auf dem Boden eines bereits etablierten und häufig angewandten Mausmodells der frühen Atherosklerose, nämlich der ApoE-defizienten Maus, wurde ein Doppel-Knockout-Mausmodell generiert, welches überdies auch eine Defizienz des Progranulin-Gens aufweist. Auf diese Weise konnte der Einfluss von Progranulin (PGRN) auf die Atherogenese herausgearbeitet werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Defizienz von Progranulin einen erheblichen Einfluss auf die Atheroprogression nimmt. Im Doppel-Knockout-Stamm PGRN-/-ApoE-/- war, im Gegensatz zur Kontrollgruppe PGRN+/+ApoE-/-, eine erhebliche Akzeleration und Aggravation der Atherogenese zu objektivieren gewesen. Die PGRN-/-ApoE-/- - Mäuse zeichneten sich durch eine signifikant gesteigerte feste Adhäsion von Leukozyten am Gefäßendothel atherosklerotischer Prädilektionsstellen in der Makrozirkulation der Arteria carotis aus. Darüber hinaus führte die Depletion von Progranulin zu einer übersteigerten Ausbildung atherosklerotischer Gefäßwandveränderungen. Anhand eines weiteren Mausmodells, dem Cremaster-Modell, konnte der Einfluss von Progranulin auf die dynamische Leukozyten-Endothel-Interaktion in Mikrogefäßen des Musculus cremaster im Rahmen einer sterilen Inflammation untersucht werden. Hier führte die Defizienz von Progranulin zu einer ebenfalls signifikant gesteigerten festen Adhäsion von Leukozyten an das Gefäßendothel als Reaktion auf den inflammatorischen Stimulus. Ebenso konnte eine steigende Tendenz zum Rolling und zur Transmigration in das umgebende Interstitium im Vergleich zur Kontrollgruppe PGRN+/+ aufgezeigt werden. Für Progranulin konnte somit eine zentrale Bedeutung für die Initiation und Progression der Atherosklerose belegt werden: es wirkt nicht nur regulierend auf Rekrutierung und Adhäsion von Immunzellen ein, sondern entfaltet auch, nicht zuletzt durch seinen natürlichen kompetitiven Antagonismus am TNF-Rezeptor, antiinflammatorische und atheroprotektive Wirkungen. Aus der Erkenntnis der pathophysiologischen Bedeutung von Progranulin in der Atheroprogression könnte sich eine zukunftsträchtige und vielversprechende Grundlage für die Entwicklung neuer pharmakologischer Therapieoptionen zur Prävention und Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen ergeben.

Abstract

The exact molecular and cellular mechanisms which build up to the initiation and progression of atherosclerosis and ultimately to dangerous disease-associated events, including myocardial infarction and stroke, remain elusive and are, to date, subject to various medical and biochemical research. This thesis will elaborate on the functional role of the growth factor Progranulin and its role in the progression of atherosclerosis. This was investigated in vivo by means of two different mouse models. Crossbreeding ApoE-deficient mice, used frequently as mouse model of early-stage atherosclerosis, with mice lacking PGRN, we generated mice double deficient of the ApoE - and PGRN - gene. Building on this model, we were able to elucidate the influence of Progranulin on atherogenesis. We were able to show, that deficiency of Progranulin exhibits a strong influence on atheroprogression. PGRN-/-ApoE-/- - mice, in contrast to PGRN+/+ApoE-/- - mice, showed a severely accelerated and aggravated version of atherosclerosis. PGRN-/-ApoE-/- - mice presented with significantly higher tight leukocyte adhesion at the atherosclerotic predilection sites of the carotid artery vessel endothelium as well as greater predisposition to diffuse and extended atherosclerotic vascular alterations. In mice lacking PGRN, an analysis of dynamic leukocyte-endothelium interactions in microvasculature was conducted. To do so, sterile inflammation was induced by treating the vasculature of the exposed cremaster muscle of PGRN-/- - mice and wildtype controls using TNF-alpha injection and leukocyte adhesion was recorded. Likewise, PGRN-/- - mice presented with significantly higher tight leukocyte adhesion in response to the TNF-α-induced inflammatory stimulus. Moreover, an increased tendency for tethering, rolling and transmigration into the neighboring interstitial tissue compared to the control group PGRN+/+ could be shown. Hence, it could be shown that progranulin plays a pivotal role in the initiation and progression of atherosclerosis: not only has it a regulatory function on recruitment and adhesion of immune cells, but also does it exhibit anti-inflammatory and atheroprotective functions, to some extent due to the fact that Progranulin is a natural competitive antagonist for the TNF-receptor. Based on these insights on the pathophysiological importance of Progranulin in atherogenesis, it appears to be a promising target for the development of future pharmaceutical therapy options for the prevention and treatment of cardiovascular diseases.