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Plagg, Barbara (2016): Einfluss genetischer Variationen RNA-bindender Proteine auf die Alzheimer Demenz und relevante kognitive Endophänotypen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Die Alzheimer Demenz (AD) ist eine degenerative zerebrale Erkrankung, die klinisch durch den Verlust vielfältiger kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Ein geringer Prozentsatz (<5%) der familiären AD kann auf monogenetisch bedingte Mutationen, die autosomal-dominant vererbt werden, zurückgeführt werden. Für den überwiegenden Teil der sporadisch auftretenden AD ist die multifaktorielle Ätiopathogenese unbekannt, wobei eine genetische Vulnerabilität als risikomodulierender Faktor den Ausbruch der Erkrankung begünstigt. Bislang wurden einzelne chromosomale Loci mit moderaten Beiträgen zur phänotypischen Ausprägung der sporadischen AD identifiziert. In der Zelle tritt die RNA typischerweise als Ribonukleoproteinkomplex (RNP) auf, bestehend aus einer oder mehreren RNAs und einer multiplen Anzahl an RNA-bindenden Proteinen. RNA-bindende Proteine (RBP) übernehmen dabei wichtige Aufgaben wie Transport und Lokalisierung der RNA, und sind insbesondere bei der posttranskriptionalen Prozessierung von großer Bedeutung: RBPs regulieren und kontrollieren u.a. Spleißvorgänge, die Polyadenylierung, die mRNA-Stabilisierung und den Translationsvorgang. In der Zelle ist daher das Zusammenspiel einer großen Vielfalt an RNAs und RBPs, sowie die exakte Prozessierung der RNA maßgeblich für eine funktional korrekt verlaufende Genexpression. Dass eine veränderte RNA-Prozessierung zu einer Reihe von Erkrankungen führt, gilt als gesichert. Der Zusammenhang zwischen RBPs und demenziellen Erkrankungen findet gegenwärtig, unterstützt durch neuere Befunde, wissenschaftliche Aufmerksamkeit. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Assoziationsstudie wurde der Zusammenhang zwischen 19 Polymorphismen in vier Genen, die für RNA-bindende Proteine codieren (HNRNPA2B1, HNRNPH3, PCBP2 und ELAVL4) und der AD untersucht. Dazu wurden die ausgewählten SNPs an 323 AD-Patienten und 677 gesunden Kontrollprobanden bezüglich ihrer Unterschiede in Allel-, Genotyp-, und Haplotypfrequenz analysiert. Die Diagnose einer "wahrscheinlichen" AD erfolgte nach den NINCDS-ADRDA Kriterien. Eine Unterteilung der Patienten in Early-Onset Alzheimer's Disease (EOAD, Krankheitsausbruch <65 Jahre) bzw. Late-Onset Alzheimer's Disease (LOAD, Krankheitsausbruch >65 Jahre) erfolgte im Sinne einer homogeneren Subgruppierung und sollte eine aussagekräftigere Assoziation der genetischen Vulnerabilitätsmarker ermöglichen. In die Kontrollgruppe wurden ausschließlich gesunde Probanden ohne demenzielle Erkrankungen in der Familie eingeschlossen. Neben einer grundsätzlichen Assoziation mit der AD wurde in einem zweiten Schritt der Zusammenhang zwischen den 19 Polymorphismen und der individuellen Gedächtnisleistung als intermediärer Phänotyp untersucht. Die Gedächtnisleistung wurde mittels standardisierter Tests erhoben. Die 19 SNPs (rs4412638, rs12024093, rs12043872, rs3009113, rs913858, rs12113404, rs12672536, rs4722589, rs10998072, rs10998076, rs1162757, rs16925347, rs1162756, rs1683152, rs784566, rs11170562, rs784563, rs2249381, rs1716966) wurden mittels iPLEX-Verfahren genotypisiert und die massenspezifischen Produkte im MALDI-TOF Massenspektrometer ausgewertet. Signifikante Assoziationen konnten dabei insbesondere zwischen den drei Genen HNRNPA2B1, PCBP2, ELAVL4 und der Alzheimer Demenz, sowie der Gedächtnisleistung festgestellt werden. Auf diesen drei Genen zeigten sich fünf Marker mit dem Phänotyp der AD bzw. insbesondere mit der EOAD assoziierbar: Auf ELAVL4 ließen sich rs3009113 und rs12024093 in der Patienten-Gesamtgruppe, sowie im EOAD-Kollektiv mit der AD assoziieren; auf PCBP2 waren rs784563 und rs2249381 in der Gesamtgruppe der Patienten auffällig; auf HNRNPA2B1 ließ sich rs4722589 mit der EOAD assoziieren. Diese und weitere Polymorphismen der angeführten drei Gene konnten sowohl in der EOAD- als auch in der LOAD-Gruppe mit einer verminderten Gedächtnisleistung assoziiert werden. In der Haplotypanalyse ließen sich diese Befunde grundsätzlich bestätigen. Zusammenfassend lassen die Resultate der vorliegenden Untersuchung einen Zusammenhang zwischen drei der untersuchten RBPs (HNRNPA2B1, PCBP2 und ELAVL4) und dem Phänotyp Alzheimer Demenz, sowie dem intermediären Phänotyp Gedächtnisleistung vermuten. SNPs in intronischen Bereichen können regulatorische Sequenzen wie die Polyadenylierung- oder Spleißfaktorbindungsstellen beeinflussen und zu Veränderungen in der Transkriptionsrate oder im Spleißprozess führen. Zudem kann durch Muationen die natürliche Aggregationsbereitschaft RNA-bindender Proteine, sich in RNA-granules zusammenzulagern, verstärkt werden und damit direkt zellschädigend wirken. Da über Funktion und Struktur der untersuchten RBPs gegenwärtig noch relativ wenig bekannt ist und es bislang keine vergleichbaren Referenzstudien bezüglich Alzheimer gibt, ist weiterführende Forschungsarbeit zur abschließenden Interpretation der Ergebnisse notwendig. Aufgrund der bis dato vorliegenden Ergebnisse stellen RNA-bindende Proteine insgesamt einen interessanten Kandidaten für die Alzheimerforschung dar.