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Xu, Tao (2015): A systems biology approach for the study of smoking and myocardial infarction. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Metabolomics has been proven to be a powerful tool to study complex phenotypes. It can present a snapshot of the current status of metabolism and provide a functional readout of the gene products. Complementing with other ‘omics’ techniques in systems biology studies, the integration of metabolomics with other ‘omics’, e.g. trancriptomics and epigenomics, will help to illustrate complex biological processes which are related to disease and environmental exposure. This thesis presents three studies focusing on a lifestyle related environmental exposure—smoking and a disease which is related to the exposure—myocardial infarction (MI). The general aim of these studies is to establish links between smoking, intermediated biomarkers of disturbed metabolic pathways and MI. Establishment of how they are linked might enlarge our knowledge about the metabolic basis of these links. The first study presented in this thesis aims to understand the effects of smoking and smoking cessation on human serum metabolite profile. Whilst smoking increases the risks of many diseases, including MI, the benefits of cessation is remarkable as it has shown to reduce the risk of MI in a very short time frame. The results presented in this thesis showed significant differences in metabolite profiles between current smokers, former smokers and never smokers. Amongst the 21 metabolites, which were found to be different between current smokers and never smokers, 19 were found reversible in former smokers. The results were furthermore confirmed in the prospective study of KORA S4->F4. Network analysis was applied to integrate smoking related genes and metabolites, which consistently showed the reversibility of the smoking effects on gene expression and metabolite profile. The reversibility of smoking related changes in serum metabolites also coincide with the reduced risk of MI, which gives rise to the possibility of using these metabolites as potential biomarkers to characterize smoking related diseases. Inspired by the first study, two other studies were initiated with different aims. The second study in this thesis aims to use multi-level ‘omics’ data to illustrate how smoking influences the metabolite profiles by alteration in DNA methylation and gene expression. Candidate biomarkers of smoking were first discovered separately in epigenomic, transcriptomic and metabolomic levels. Mediation analyzes were applied to assess the potential interactions between smoking, DNA methylation, gene expression and metabolites. In general, seven CpG sites showed significant mediation effects for the expression of the LRRN3 gene. Amongst these seven, two were also significantly associated with the concentrations of LPC (18:2) and PC ae C34:3. In the third study, three metabolites (arginine, LPC (17:0) and LPC (18:2)), which may serve as novel biomarkers for incident MI, were identified based on a targeted metabolomics approach in two prospective cohort studies. These metabolites significantly associated with MI in Cox regression models after adjustment for other MI risk factors, such as smoking and C-reactive protein (CRP). Inclusion of these metabolites in the established MI prediction models provided significant added predictive value. Additionally, the observation that these metabolites were associated with CRP indicates potential inflammatory process they are commonly involved in. Among the three metabolites listed above, arginine and LPC (18:2) are also associated with smoking as shown in the first study of this thesis, which implies the underlying metabolic relationships between smoking and MI. In summary, this doctoral thesis reveals metabolites associated with smoking and MI. Using a systems biology approach, the effects of smoking on DNA methylation and gene expression, which mediates the corresponding variations on metabolite concentrations, were analyzed by integrating multi-level ‘omics’ data. The metabolites associated with both smoking and MI may contribute to a deeper insight into the molecular basis between the link of MI and its risk factor—smoking.

Abstract

Metabolomics ist ein bewährtes und leistungsfähiges Hilfsmittel zur Erforschung von komplexen Phänotypen. Diese Technik bildet zum einen eine Momentaufnahme des gerade herrschenden Status des Metabolismus ab und dient zum anderen zum Auslesen von Genprodukten. Mit Hilfe des Zusammenspiels und der Einbindung anderer „-omics“ Technologien der Systembiologie können komplexe biologische Prozesse, die in Beziehung zu Krankheiten und Umwelteinflüssen stehen, dargestellt werden. Diese Doktorarbeit beinhaltet drei Studien deren Fokus auf dem Thema Abhängigkeit der Lebensgewohnheiten von Umwelteinflüsse liegt - dem Rauchen und einer Krankheit, die mit dem Rauchen zusammenhängt - dem Herzinfarkt. Das Ziel dieser Studien ist der Nachweis einer Verbindung zwischen dem Rauchen, Biomarkern, die Zwischenstadien gestörter Stoffwechselwege abbilden, und dem Herzinfarkt. Der wissenschaftliche Beweis einer solchen Verbindung und dessen Art könnte unser Wissen über die Basis dieser Stoffwechselwege erweitern. Die erste Studie, die in dieser Doktorarbeit behandelt wird, verfolgt das Ziel eines verbesserten Verständnisses des Einflusses von Rauchen und der Raucherentwöhnung auf das Metaboliten-Profil im Blutserum des Menschen. Während das Rauchen das Risiko vieler Krankheiten, wie auch des Herzinfarkts, steigert, senkt die Raucherentwöhnung das Herzinfarktrisiko in kürzester Zeit erheblich. Die in dieser Doktorarbeit dargestellten Ergebnisse zeigen signifikante Unterschiede der Metabolit-Profile zwischen Rauchern, ehemaligen Rauchern und Nichtrauchern. 19 der 21 Metaboliten, die durch den Vergleich von Rauchern und Nichtrauchern identifiziert wurden, waren reversibel. Diese Ergebnisse wurden darüber hinaus von einer prospektiven Studie, der KORA S4->F4, bestätigt. Die Umkehrbarkeit der rauchabhängigen Auswirkungen auf die Genexpression und Metaboliten-Profile konnte durch die Anwendung der Netzwerkanalyse und der Einbindung rauchabhängiger Gene und Metaboliten übereinstimmend gezeigt werden. Die Reversibilität der durch das Rauchen hervorgerufenen Veränderungen der Metaboliten des Serums fällt auch mit einem verringerten Herzinfarktsrisiko zusammen. Dies eröffnet die Möglichkeit diese Metaboliten möglicherweise als Biomarker zu verwenden, um Raucherkrankheiten zu charakterisieren. Inspiriert von der ersten Studie wurden zwei weitere Studien mit verschiedenen Zielen initiiert. Die zweite Studie der Doktorarbeit verfolgt das Ziel mehrstufige „-omics“ Daten zu verwenden, um den Einfluss von Rauchen auf die Metabolit-Profile, die mit DNA Methylierung und Genexpression zusammenhängen, darzustellen. Geeignete Biomarker von Rauchern wurden im Vorfeld unabhängig voneinander in Epigenomik, Transkriptomik und Metabolomik bestimmt. Anhand der Durchführung von Mediations-Analysen konnte die Möglichkeit einer Verbindung zwischen dem Rauchen und der DNA Methylierung, der Genexpression und den Metaboliten abgeschätzt werden. Im Allgemeinen zeigten 7 CpG Bereiche signifikante Mediationseinflüsse für die Expression des Genes LRRN3. Von diesen 7 zeigten 2 auch eine signifikante Assoziation mit den Metabolitkonzentrationen von LPC (18:2) und PC ae C34:3. In der dritten Studie wurden drei Metaboliten (Arginin, LPC (17:0) und LPC (18:2)), die als neue Biomarker für das Auftreten eines Herzinfarkts dienen könnten, basierend auf einem gezielten Metabolomics-Ansatz in zwei prospektiven Studienkohorten identifiziert. Diese Metaboliten konnten signifikant in einem Cox Regressionsmodel nach der Anpassung der anderen Herzinfarktrisikofaktoren wie dem Rauchen und dem C-reaktiven Protein (CRP) mit dem Herzinfarkt in Verbindung gebracht werden. Die Einbeziehung dieser Metaboliten in die etablierten Herzinfarktmodelle lieferte zusätzlich signifikant verbesserte Vorhersagen. Zusätzlich konnte die Beobachtung, dass diese Metaboliten mit CRP zusammenhingen, potenzielle Endzündungsprozesse, in denen diese involviert sind, anzeigen. Unter den drei oben genannten Metaboliten waren auch Arginin und LPC (18:2), die bereits in der ersten Studie der Doktorarbeit mit dem Rauchen in Verbindung gebracht werden konnten. Dies impliziert einen metabolischen Zusammenhang zwischen Rauchen und Herzinfarkt. Zusammengefasst zeigt diese Doktorarbeit Metaboliten auf, die mit dem Rauchen und mit Herzinfarkt zusammenhängen. Unter Verwendung eines systembiologischen Ansatzes wurden die Auswirkungen von Rauchen auf die DNA Methylierung und Genexpression, welche dazugehörige Schwankungen der Metabolitkonzentrationen herbeiführen, durch die Einbindung von mehrstufige „-omics“ Daten analysiert. Die Metaboliten, welche mit dem Rauchen und mit Herzinfarkt assoziiert sind, könnten zu einem tieferen Einblick in die molekulare Basis der Verbindung zwischen Herzinfarkt und dessen Risikofaktor, dem Rauchen, beitragen.