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Notohamiprodjo, Susan (2014): Selektive Zelloberflächenmodulation von Nierenzellkarzinomen mit Glykosylphosphatidylinositol-verankertem TIMP-1 hemmt die TGF-β1-Aktivierung und senkt die Expression regulatorischer ID-Gene. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Das zugunsten von Matrix Metalloproteinasen (MMP) verschobene Proteasen/Inhibitoren-Verhältnis begründet unter anderem die Malignität von Nierenzellkarzinomen. „Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 1“ (TIMP-1), ein löslicher Gewebeinhibitor für Metalloproteinasen der extrazellulären Matrix, kontrolliert die Aktivität von MMP durch 1:1 stochiometrische Bindung. Durch Fusion von humanen TIMP-1 mit einem Glykosylphosphatidylinositol- (GPI-)Anker wird die TIMP-1-Aktivität von der extrazellulären Matrix auf die Zelloberfläche verschoben und eine lokale Applikation von definierten TIMP-1-Konzentrationen ermöglicht. Mit TIMP-1-GPI behandelte Nierenkarzinomzellen zeigten im Vergleich zu Vehikel und nativen TIMP-1-Kontrollgruppen signifikant erhöhte Apoptose- und reduzierte Proliferationsraten. Ziel der Arbeit ist mithilfe von transkriptomischem Profiling und Signaltransduktionsweg-Mapping verantwortliche Genregulationsmechanismen für TIMP-1-GPI-spezifische Effekte zu identifizieren. Mithilfe dieser Techniken zeigten wir, dass eine TIMP-1-GPI-Behandlung zu einer signifikanten Änderung der Regulation von „Inhibitor der DNA Bindung“ (ID), TGF-β/SMAD und BMP Signaltransduktionswege führte. Die unterdrückte ID-Proteinexpression ist auf die durch TIMP-1-GPI gehemmte proteolytische Aktivierung von pro-TGF-β1 und dadurch verursachte reduzierte TGF-β1-Signalaktivität zurückzuführen. Eine mögliche Erklärung für die Überlegenheit von TIMP-1-GPI gegenüber nativem TIMP-1 ist die fokale Konzentration auf der Zelloberfläche, die eine effektivere Hemmung von autosezernierten TGF-β1 ermöglicht. Diese besonderen Eigenschaften von TIMP-1-GPI könnten in der Therapie von Nierenzellkarzinomen als Adjuvanz bei der modernen chirurgischen Nierenteilresektion oder bei der Therapie mit Angiogenese-Hemmern zunutze gemacht werden, um mögliche Tumorrezidive zu verhindern.