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Bogner, Andreas (2014): Die Rolle von Biomarkern beim kolorektalen Karzinom und seinen Lebermetastasen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Beim kolorektalen Karzinom treten Biomarker zunehmend in den Fokus. Ziel muss daher die Etablierung von effektiven Markern sein, um den Patienten eine möglichst effektive, auf das Individuum zugeschnittene Diagnostik und Therapie anbieten zu können. In unserer Studie zum kolorektalen Karzinom sind nach Ausschlusskriterien n=108 Patienten mit Primärtumoren und n=59 Patienten mit Lebermetastasen vom KRK in die statistische Analyse eingegangen. Aus postoperativ entnommenem, N2-schockgefrorenem Gewebe wurde ein Biomarker-Profil aus molekulargenetischen und immun-histologischen Markern erstellt. Genetische Mutationen auf dem KRas- und BRaf-Gen wurden mittels Mikrodissektion/PCR/Pyrosequenzierung detektiert und mittels immunhistochemischer Färbungen die Moleküle EGF-R, Her2/neu, IGF1-R, c-Met, CD44v6, Ki67, CD45 und HLA-DR analysiert. Die statistische Analyse erfolgte univariat mittels Chi-Quadrat-Test, T-Test, Mann-Whitney-U-Test und Kruskal-Wallis-Test. Überlebensanalysen erfolgten mittels Kaplan-Meier-Schätzer und Cox-Regressionsanalyse. Hierbei ergaben sich in der univariaten Analyse zwischen den einzelnen Parametern der Primärtumoren folgende statistisch signifikante Korrelationen: Eine Mutation/der Wildtyp im KRas-Gen korrelierte mit dem L-Stadium, einer Mutation/der Wildtyp im BRaf-Gen und IGF1-R (p=0,007; 0,003; 0,034). Der um die Mutation G13D erweiterte KRas Wild-typ bzw. mutiert (ohne G13D) korrelierte hierunter mit dem L-Stadium, der Histologie, sowie ebenfalls mit BRaf (p=0,038; 0,039; 0,011). Eine Mutation im BRaf-Gen (Exon 15) war mit dem Geschlecht, der Lokalisation und dem Grading des Primärtumors signifikant verbunden (p=0,042; 0,003; 0,002). Der EGF-R korrelierte mit der Lokalisation, dem Grading, dem L-Stadium und CD44v6-Positivität (p=0,031, 0,020, 0,006, 0,021). Bei Her2/neu fand sich für das Geschlecht, die Lokalisation, CD45 und für HLA-DR eine Ver-knüpfung (p=0,005, 0,021, 0,032, 0,006). Zudem konnte ein Zusammenhang zwischen Her2/neu (Score) und dem Geschlecht (p=0,009) sowie der Tumorlokalisation (p=0,010) nachgewiesen werden. Für c-Met und IGF1-R (p=0,021) und für IGF1-R mit der Lokalisation des Primarius (p=0,027) bestand eine positive Korrelation. Des Weiteren korrelierten CD45 mit HLA-DR (p=0,046) und Ki67 mit dem Alter der Patienten (p=0,015). Hinsichtlich der Lebermetastasen konnte eine Verbindung von EGF-R mit der Histologie, mit IGF1-R und c-Met (p=0,046; 0,004; 0,007) nachgewiesen werden. Zudem konnte für c-Met und der Tumor-größe, dem löslichen präoperativen Tumormarker CA19-9 und CD44v6 (p=0,004; 0,003; 0,044) eine positive Korrelation nachgewiesen werden. HLA-DR und der BMI wiesen einen statistisch signifikanten Wert (p=0,022) auf und für Ki67 und CD44v6 bestand ebenfalls eine signifikante Verbindung (p=0,007). Ki67 und das Grading (p=0,017) sowie Her2/neu (Score) und die Histologie der Lebermetastasen (p=0,018) wiesen ebenfalls Signifikanz auf. Für das Gesamtüberleben im Kollektiv der Primärtumoren konnte im Kaplan-Meier-Schätzer ein Zusammenhang von N-Stadium (p<0,001), M-Stadium (p<0,001), UICC-Stadium (p<0,001), L-/V-/Pn-Stadium ((p<0,001; p<0,001 und p=0,001), dem Resektionsstatus (p<0,001), dem präoperativ bestimmten löslichen Tumormarkern CEA und CA19-9 (p<0,001), sowie dem EGF-R (p=0,049) ermittelt werden. Das tumorspezifische Überleben zeigte für o.g. Merkmal jeweils gleiche Werte, der EGF-R (p=0,076) war jedoch hierunter als nicht mehr signifikant einzustufen. Im Kollektiv der Lebermetastasen mit erstmaliger Leberresektion konnte hinsichtlich des Überlebens im Kaplan-Meier-Schätzer ein Einfluss der Metastasengröße >5cm (p=0,017), des Gradings (p=0,036), des Resektionsstatus (p=0,019), von CD44v6 (p=0,004) und dem Her2/neu Score (p=0,048) als signifikant auf das Gesamtüberleben nachgewiesen werden. Auch im tumorspezifischen Überleben stellten sich die Metastasengröße >5cm (p=0,014), der Resektionsstatus (p=0,002), CD44v6 (p=0,004), der Her2/neu Score (p=0,014) als signifikant dar. Zudem zeigten der Fong Score (p=0,050), das Grading der zur Metastasierung geführten Primärtumoren (p=0,030) und die Her2/neu-Positivität (p=0,027) einen Einfluss auf das tumorspezifische Überleben. In der Cox-Analyse konnten jedoch nur der Resektions- und der nodale Status (p<0,001 bzw. p=0,028) als unabhängige Variablen der Einflussnahme auf das Gesamtüberleben bei den Primärtumoren nachgewiesen werden. In der tumorspezifischen Analyse des Überlebens konnte sich lediglich das Resektionsstadium als unabhängiger Prognosefaktor beweisen (p<0,001). Für das untersuchte Kollektiv der Lebermetastasen ergab sich für die Lebermetastasengröße >5cm (p=0,009), das R2-Stadium (p=0,004) und den Her2/neu-Score (p=0,002) eine eindeutig prognostische Relevanz. Diese Ergebnisse waren sowohl im Gesamtüberleben, als auch für das tumorspezifische Überleben relevant (Lebermetastasengröße p=0,006; R2-Stadium p=0,006, Her2/neu-Score p=0,028). Zusammenfassend lässt sich anhand der Ergebnisse ableiten, dass Biomarker in der Behandlung des KRK zunehmend Bedeutung erlangen und auf dem Weg zu einem personalisierten Behandlungskonzept unabdingbar sein werden.