Gass, Philip (2013): Einfluss der Thrombozytenaggregationshemmung mit einem Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten auf den sekundären Hirnschaden und die zerebrale Mikrozirkulation nach experimentellem Schädel-Hirn-Trauma bei der Maus. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine |
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Abstract
Die Pathophysiologie des Schädel-Hirn-Traumas folgt einer zweistufigen zeitlichen Dynamik. Im Moment des Traumas entsteht durch die bloße mechanische Schädigung des Hirnparenchyms der primäre Hirnschaden. Gleichzeitig werden sekundäre Mechanismen in Gang gesetzt, die mit einer zeitlichen Verzögerung zum nicht-mechanischen, sekundären Hirnschaden führen. Man geht davon aus, dass die therapeutische Beeinflussung dieser Mechanismen eine Ausdehnung des Hirnschadens verhindern könnte. Als einer dieser Mechanismen wird häufig eine Verminderung der zerebralen Durchblutung angenommen, die zu einer Ischämie des Hirngewebes führt. Da es zahlreiche Berichte über Beobachtungen intravaskulärer, zerebraler Aggregate und Mikrothromben infolge experimenteller oder klinischer Schädel-Hirn-Traumata gibt, wird vermutet, dass ein Zusammenhang zwischen beiden besteht. Dieser konnte auch in früheren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe hergestellt werden. Um diesen Aspekt eingehend zu untersuchen, führten wir eine Reihe von Experimenten durch, in denen wir Mäuse einem experimentellen Schädel-Hirn-Trauma mittels Controlled Cortical Impact unterzogen und den Einfluss des antiaggregatorisch wirkenden Glykoprotein IIb/IIIa Antagonisten Tirofiban auf verschiedene Parameter der Pathophysiologie des Schädel-Hirn-Traumas untersuchten. Hierzu visualisierten wir mit Hilfe der intravitalen Fluoreszenzmikroskopie zunächst die posttraumatische Dynamik der Thrombozyten-Endothel-Interaktion und der Entstehung adhärierender Aggregate in der zerebralen Mikrozirkulation und überwachten dabei zahlreiche physiologische Parameter. Um eine mögliche Relevanz von Mikrothromben für die Entwicklung des sekundären Hirnschadens zu beleuchten, führten wir weitere Versuche durch, in denen wir den Einfluss der medikamentösen Thrombozytenaggregationshemmung mittels Tirofiban auf die räumliche Ausbreitung der traumatisch hervorgerufenen zerebralen Kontusion, den intrakraniellen Druck und den zerebralen Wassergehalt, ein Maß für das Hirnödem, untersuchten. Dabei konnten wir beobachten, dass in Venen die Thrombozyten-Endothel-Interaktion infolge eines Controlled Cortical Impact-Traumas überwiegend eine Tendenz zur Zunahme zeigte, die jedoch größtenteils nicht statistisch signifikant war. Lediglich für Rhodamin-gefärbte, rollende Thrombozyten ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Zeitpunkten. Unter Tirofiban fand sich in der Frühphase nach Trauma eine im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant größere Anzahl CFDA-markierter, rollender Thrombozyten, die jedoch im Zeitverlauf abnahm. Die Aggregatlast, also die Summe der in einem Gefäß vorgefundenen Aggregatgrößen nahm nach dem Trauma zu und ließ sich, ebenso wie die Anzahl adhärierender Aggregate durch Tirofiban teilweise signifikant reduzieren. In Arterien fanden sich keine nennenswerten Befunde zur Thrombozyten-Endothel-Interaktion oder zur Dynamik der Aggregatbildung. Ein möglicher Zusammenhang zwischen Mikrothromben und einer Verminderung der zerebralen Durchblutung konnte in der vorliegenden Arbeit nicht nachgewiesen werden, denn es waren insgesamt kaum nennenswerte Beeinträchtigungen der Durchblutung in den beobachteten Gefäßen zu registrieren. In den Blutgasanalysen am Versuchsende zeigten sich Hinweise auf eine metabolische Azidose. Der mittlere arterielle Blutdruck war während des posttraumatischen Beobachtungszeitraums erhöht, mit einem transienten Höhepunkt während der Initialphase nach dem Trauma. Die Durchmesser der beobachteten Blutgefäße zeigten infolge des Traumas eine Vasodilatation, in den Arteriolen mit einer leichten zeitlichen Verzögerung. Der posttraumatische intrakranielle Druck war unter Tirofiban teilweise etwas niedriger. Das sekundäre Wachstum der durch das Trauma hervorgerufenen Kontusionsnekrose war durch Tirofiban nicht signifikant beeinflussbar, wenn auch die Infusion unmittelbar nach Trauma zu einem etwas niedrigeren Wert führte. Der posttraumatische zerebrale Wassergehalt war unter Tirofiban teilweise signifikant erhöht. Bei der Anwendung gerinnungshemmender Medikamente ist prinzipiell die Gefahr intrakranieller Blutungen in Betracht zu ziehen, insbesondere im Rahmen eines Schädel-Hirn-Traumas. Wir haben in unseren Experimenten kein gesondertes Augenmerk auf Häufigkeit oder Ausmaß möglicherweise auftretender intrakranieller Blutungen gerichtet, so dass hierzu an dieser Stelle keine Aussage möglich ist. Tirofiban diente uns in erster Linie als experimentelles Werkzeug, mit dem bestimmte Aspekte der Pathophysiologie eines Schädel-Hirn-Traumas beleuchtet werden sollten, anstatt es als therapeutische Option in Erwägung zu ziehen.
Item Type: | Theses (Dissertation, LMU Munich) |
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Keywords: | Schädel-Hirn-Trauma, Mikrothromben, sekundärer Hirnschaden, Controlled Cortical Impact, Thrombozytenaggregationshemmung |
Subjects: | 600 Technology, Medicine 600 Technology, Medicine > 610 Medical sciences and medicine |
Faculties: | Faculty of Medicine |
Language: | German |
Date of oral examination: | 5. December 2013 |
1. Referee: | Plesnila, Nikolaus |
MD5 Checksum of the PDF-file: | d52c2ce0f6bb404b033f172621656c5d |
Signature of the printed copy: | 0700/UMD 15670 |
ID Code: | 16573 |
Deposited On: | 03. Mar 2014 09:23 |
Last Modified: | 24. Oct 2020 00:01 |