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Jourdan, Carolin (2014): Body composition and metabolism associated with genetic factors, nutrition and metabolomics data in adults. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

The human health status is co-determined by the interplay of body composition, metabolism, and energy balance. In turn, these factors are influenced by genetic predispositions, a multitude of environmental factors such as nutritional habits or physical activity, and interactive effects between these parameters. Malnutrition and obesity reflect extreme phenotypes of body composition, and lead to disturbances in metabolism. Especially obesity as a prominent health problem in industrialised countries is linked to an increased risk of morbidity and mortality. Important regulators of energy balance and metabolism are thyroid hormones and disturbances of their homoeostasis are associated with serious health problems. Metabolomics is an evolving field which has the ability to represent a snapshot of the current metabolic state. Disturbances of pathways can be captured and the utilisation of closely connected metabolites ratios provides proxies for enzymatic reactions. In this doctoral thesis, three projects are presented exploring the interplay of body composition,metabolism, and energy homeostasis by focusing on gene–nutrition interactions and their effect on obesity risk, the relationship between fat free mass and the serum metabolite profile of adults, and the influence of thyroid hormones on the metabolism in euthyroid adult participants. The first project aims at improving the understanding of inter-individual variance and susceptibility towards obesity. Common obesity is the result of a genetic predisposition in combination with nowadays modern environment which encourages a sedentary lifestyle and often leads to an imbalance in energy intake and expenditure, subsequently followed by weight gain. To this end, adjusted logistic regression models are used to analyse the interaction effects between single nucleotide polymorphisms (SNPs) of different candidate genes for obesity and polyunsaturated fatty acids (PUFAs) analysed in erythrocyte membranes, which are valid biomarkers for PUFA intake, on the obesity risk in adults participating in a crosssectional population-based study. Several significant SNP–PUFA interactions are identified, indicating regulatory effects of PUFAs by gene variants of interleukin (IL)-2, IL-6, IL-18,tumour necrosis factor receptor superfamily (TNFRSF) member 1B and 21, leptin receptor (LEPR), and adiponectin (ADIPOQ). Due to the limited statistical power of this study, these results have to be reproduced in a sufficiently sized prospective study. If replicated, our results would indicate a beneficial effect of high PUFA supply for a substantial proportion of the population with respect to obesity risk. Aspiration of the second project is to provide a comprehensive picture of fat free mass induced effects on the metabolite profile in blood samples of adults. Further, it is hypothesised that a sedentary lifestyle leads to derangements in skeletal muscle metabolism, e.g., favouring the development of obesity. Thus, the associations between the fat free mass index (FFMI) and up to 190 serum metabolite concentrations - with a focus on amino acids, acylcarnitines, phosphatidylcholines (PCs), and sphingomyelins - and all intra-class metabolite ratios are investigated by means of adjusted linear regression models in cross-sectional analyses of a cohort study. These analyses reveal 339 significant associations between FFMI and various metabolites and metabolite ratios. Among the most prominent associations with higher FFMI are increasing concentrations of the branched-chain amino acids (BCAAs), ratios of BCAAs to glucogenic amino acids, and carnitine concentrations. These findings are in agreement with the expected metabolic situation in fasted participants. Most of these results are replicated in the follow-up survey of the analysed baseline study. In order to draw a comprehensive picture of the FFMI effects, Gaussian graphical models (GGMs) are computed. These models have previously been shown to reveal the true relationships among metabolites. Further, genetic aspects are investigated. To this end, the relationships between SNPs described to be associated with anthropometric characteristics and the metabolite variables are analysed; however, no significant association is revealed. Sensitivity and stratified analyses are carefully performed. Most interestingly, almost all associations which are found for the entire sample are largely missing in the obese subgroup supporting our hypothesis that the accumulation of body fat tissue may be accompanied by a derangement in skeletal muscle metabolism. The aim of the third project is to identify thyroid hormone related changes on metabolism of fasting euthyroid participants in a cross-sectional analysis of a cohort study. To this end, the associations between free tyroxine (FT4), thyrotropin (TSH), and 151 metabolites as well as their pairwise intra-class metabolite ratios are analysed in adjusted linear regression models. Increased serum FT4 levels are associated with an overall enhanced transport to the mitochondria and beta-oxidation of fatty acids which is reflected by significantly increased serum acylcarnitine concentrations and decreased PC concentrations. Further, these findings are largely stable as they could be reproduced in different subsets of the population, including obese versus non-obese participants. No significant associations are found between the metabolite variables and the TSH concentrations. In summary, this doctoral thesis provides indication of a beneficial effect of high PUFA supply for specific genotype carriers with respect to obesity risk. An extensive image of FFMI effects in a data-driven metabolic network is revealed and high body fat accumulation is linked to a derangement in skeletal muscle metabolism. Further, this thesis broadens our knowledge of FT4 triggered pathways in euthyroid participants. Thus, this thesis contributes deeper insight into the interplay of body composition, metabolism, and energy balance.

Abstract

Der Gesundheitszustand des Menschen wird neben anderen Faktoren durch das Zusammenspiel von Körperzusammensetzung, Stoffwechsel und Energiehaushalt bestimmt. Diese Faktoren werden wiederum durch genetische Prädispositionen, eine Vielzahl von Umweltfaktoren, wie beispielsweise Ernährungsgewohnheiten oder körperliche Aktivität, sowie durch Interaktionseffekte dieser Parameter beeinflusst. Unterernährung und Adipositas reflektieren extreme Phänotypen der Körperzusammensetzung und führen zu Störungen im Stoffwechsel. Insbesondere Adipositas, ein prominentes Gesundheitsproblem in den industrialisierten Ländern, erhöht das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Der Energiehaushalt und der Stoffwechsel unterliegen einem starken Einfluss der Schilddrüsenhormone. Störungen ihrer Homöostase sind mit schweren gesundheitlichen Problemen verbunden. Die Metabolomforschung (englisch “metabolomics”) ist ein sich entwickelndes Forschungsgebiet, welches es an Hand der gemessenen Metaboliten ermöglicht, eine Momentaufnahme der aktuellen Stoffwechsellage abzuzeichnen. Darüber hinaus bietet die Untersuchung der Metaboliten die Möglichkeit, Störungen in Stoffwechselwegen zu erfassen und durch die Verwendung von Metaboliten-Quotienten enzymatische Reaktionen zu identifizieren. In dieser Dissertation werden drei Projekte vorgestellt, welche das Zusammenspiel von Körperzusammensetzung, Stoffwechsel und Energiehaushalt erforschen. Die Schwerpunkte liegen dabei auf Gen–Ernährungs–Interaktionen und ihre Auswirkungen auf das Adipositasrisiko, auf der Beziehung zwischen der fettfreien Masse und den Serum–Metaboliten–Profilen Erwachsener, sowie auf dem Einfluss der Schilddrüsenhormone auf den Stoffwechsel; letzterer widergespiegelt in den Serum–Metaboliten–Profilen euthyroider erwachsener Studienteilnehmer. Das erste Projekt zielt darauf ab, das Verständnis der inter-individuellen Variabilität und Empfänglichkeit gegenüber Adipositas zu verbessern. Adipositas ist das Ergebnis einer genetischen Prädisposition in Kombination mit dem heutigen modernen Lebensumfeld. Dieses ist oft geprägt von einer sitzenden Lebensweise und führt dadurch zu einem Ungleichgewicht in Energieaufnahme und -verbrauch, welches letztendlich mit einer Gewichtszunahme verbunden ist. Bezüglich des Adipositasrisikos bei Erwachsenen werden die Wechselwirkungen zwischen Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) unterschiedlicher Adipositas-Kandidatengene und der Erythrozytenmembranzusammensetzung mehrfach ungesättigter Fettsäuren (PUFAs), welche valide Biomarker für die PUFA–Zufuhr darstellen, mit Hilfe von adjustierten logistischen Regressionsmodellen in einer populationsbasierten Querschnittsstudie untersucht. Mehrere signifikante SNP-PUFA-Interaktionen werden gefunden, die auf einen regulatorischen Effekt der PUFA auf Genvarianten von Interleukin (IL)-2, IL-6, IL-18,Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie (TNFRSF) Element 1B und 21, Leptin–Rezeptor (LEPR) und Adiponektin (ADIPOQ) hinweisen. Aufgrund der begrenzten statistischen Teststärke dieser Studie sollten diese Ergebnisse in einer ausreichend großen prospektiven Studie repliziert werden. Bei Bestätigung der hier dargestellten Ergebnisse, würden diese eine positive Wirkung einer hohen PUFA-Versorgung für einen erheblichen Anteil der Bevölkerung im Hinblick auf das Adipositasrisiko anzeigen. Im zweiten Projekt soll ein umfassendes Bild der durch die fettfreie Masse (als Proxy für die Muskelmasse) induzierten Effekte auf das Stoffwechselprofil in Blutproben von Erwachsenen ermittelt werden. Ebenso soll die Hypothese geklärt werden, ob eine sitzende Lebensweise zu Störungen des Skelettmuskulatur–Stoffwechsels führen kann, welche z.B. die Entwicklung von Adipositas begünstigen könnten. Dazu werden die Assoziationen zwischen dem fettfreien Masse Index (FFMI) und bis zu 190 Serummetaboliten (unter anderem Aminosäuren, Acylcarnitine, Phosphatidylcholine (PCs) und Sphingomyeline) sowie der paarweisen Metaboliten-Quotienten innerhalb der einzelnen Klassen mit Hilfe von adjustierten linearen Modellen in unabhängigen Querschnittsauswertungen einer Kohortenstudie untersucht. Es werden 339 signifikante Assoziationen zwischen FFMI und den verschiedenen Metaboliten und Metaboliten-Quotienten gefunden. Zu den prominentesten Assoziationen mit höherem FFMI gehören steigende Konzentrationen der verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA), Assoziationen mit Quotienten von BCAAs zu glukogenen Aminosäuren und mit verschiedenen Carnitin-Konzentrationen. Diese Ergebnisse stimmen mit den Erwartungen bezüglich des Stoffwechsels nüchterner Personen überein. Die meisten dieser Ergebnisse werden auch im Follow-Up der analysierten Studie repliziert. Um ein umfassendes Bild der FFMI-Effekte aufzuzeigen, werden Gauß’sche graphische Modelle (GGMs) gerechnet. Vor kurzem wurde gezeigt, dass diese Modelle die wahren Beziehungen zwischen einzelnen Metaboliten offenlegen können. In diesem Projekt werden ebenfalls genetische Aspekte berücksichtigt. Dazu werden die Assoziationen zwischen SNPs, für die ein Zusammenhang mit anthropometrischen Merkmalen beschrieben wurde, und den Metabolitenvariablen untersucht. Jedoch werden keine signifikanten Assoziationen gefunden. Sensitivitätsanalysen und stratifizierte Analysen werden sorgfältig realisiert. Interessanterweise fehlen fast alle Assoziationen, die für die gesamte Population vorhanden sind, in der adipösen Untergruppe. Dieses Ergebnis unterstützt unsere Hypothese, dass eine Akkumulation von Fettgewebe möglicherweise mit einer Störung im Skelettmuskulatur–Stoffwechsel einhergeht. Die Zielsetzung des dritten Projektes ist es, die Auswirkungen der Schilddrüsenhormone auf den Stoffwechsel bei nüchternen euthyroiden Teilnehmern einer Kohortenstudie in einer unabhängigen Querschnittsauswertung zu analysieren. Zu diesem Zweck werden die Assoziationen zwischen freiem Tyroxin (FT4), Thyreotropin (TSH), und 151 Metaboliten sowie der paarweisen Metaboliten-Quotienten innerhalb der einzelnen Klassen mittels adjustierter linearer Modelle untersucht. Eine erhöhte Serumkonzentration des FT4 ist mit einem insgesamt verbesserten Transport in die Mitochondrien und einer gesteigerten beta-Oxidation der Fettsäuren verbunden, welche durch signifikant erhöhte Serum–Konzentrationen von Acylcarnitinen und verringerte Konzentrationen von PCs angezeigt wird. Diese Ergebnisse sind weitgehend stabil, da sie in verschiedenen Subgruppen, unter anderem in adipösen versus nicht-adipösen Studienteinehmern, reproduziert werden können. Zwischen den TSH–Konzentrationen und den Serum–Metaboliten-Profilen sind keine signifikanten Beziehungen gefunden worden. Zusammenfassend liefert diese Dissertation Hinweise auf einen positiven Effekt einer erhöhten PUFA–Versorgung für spezifische Genotyp–Träger mit Bezug auf das Adipositasrisiko. Sie zeigt ein umfangreiches Bild der FFMI–Effekte auf den Stoffwechsel in einem datengesteuerten Netzwerk auf und gibt Hinweise darauf, dass eine hohe Körperfettakkumulation mit einer Störung des Skelettmuskulatur-Stoffwechsels verbunden ist. Darüber hinaus wird unser Wissen über FT4–gesteuerte Stoffwechselwege in euthyroiden Personen erweitert. Somit gewährt diese Arbeit einen tieferen Einblick in das Zusammenspiel von Körperzusammensetzung, Stoffwechsel und Energiehaushalt.