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Bernatowicz, Rodica (2014): Einfluss des Pseudomonas aeruginosa Quorum Sensing Moleküls N-(3-Oxododecanoyl)-L-Homoserinlactons auf die Funktion humaner Dendritischer Zellen, Effects of the Pseudomonas aeruginosa Quorum Sensing molecule N-(3-Oxododecanoyl)-L-Homoserinlactone on human dendritic cell function. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Zystische Fibrose ist die häufigste vererbbare letale Erkrankung in Europa, die trotz Fortschritten in Diagnostik und Therapie weiterhin mit einer verkürzten Lebenserwartung einhergeht. Einer der Hauptgründe verfrühter Sterblichkeit betroffener Patienten sind persistierende pulmonale Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa. Der Keim bedient sich des Quorum Sensing (QS), eines interbakterielles Kommunikationssystems, um die Ausbildung von Virulenzfaktoren zu regulieren und die Immunantwort des Patienten zu beeinflussen. In dieser Arbeit wurde die Auswirkung des P. aeruginosa QS Moleküls 3oxoC12-HSL auf die Reifung humaner Dendritischer Zellen (DZ) untersucht. DZ vermitteln als professionelle Antigen-präsentierende Zellen zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem. Eine Infektion wurde simuliert, indem humane DZ mit Lipopolysaccharid oder Zytokin-Cocktail aktiviert wurden. Anschliessend wurde die Expression von Maturations- und Migrationsmarkern sowie Zytokinsekretion in Anwesenheit von 3oxoC12-HSL untersucht. Bei LPS-stimulierten DZ kam es in Anwesenheit von 3oxoC12-HSL zu einer erniedrigten Expression der Reifungsmarker CD80, CD86, CD83, CD40, HLA-DR, sowie der Migrationsmarker CD184 (CXCR4) und CD197 (CCR7). Die Coinkubation mit Zytokin-Cocktail und 3oxoC12-HSL ergab eine Herabregulierung der Maturationsmarker CD80, CD86 und HLA-DR. Auf unstimulierte DZ zeigte 3oxoC12-HSL keinen Effekt, das Oberflächenmarker-Expressionsprofil dieser Zellen glich dem unreifer DZ. 3oxoC12-HSL inhibierte auch die Sekretion der pro-inflammatorischer Zytokine IL-12, IFN-gamma, MIP-1alpha, TNF-alpha durch LPS- bzw. Zytokin-Cocktail-gereifte DZ. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, dass 3oxoC12-HSL die Reifung von DZ unterdrückt und somit das Zustandekommen einer effektiven Immunantwort verhindert wird.

Abstract

Cystic Fibrosis is the most common, lethal hereditary disease in Europe. Despite great therapeutic progress, life expectancy remains poor in affected patients. The leading cause of mortality in these patients is the persistence of pulmonary infections with Pseudomonas aeruginosa. P. aeruginosa uses its interbacterial communication system, Quorum Sensing (QS), to express and regulate a wide variety of virulence factors. We studied the effects of the P. aeruginosa QS molecule 3oxoC12-HSL on human dendritic cells (DC). DCs act as intermediaries between innate and acquired immunity. In our model, an infection was simulated by exposing DCs to lipopolysaccharide or a cytokine cocktail. 3oxoC12-HSL was added to these activated DCs and the secretion of maturation and migration markers as well as cytokines was measured. Diminished expression of the markers CD80, CD86, CD83, CD40, HLA-DR, as well as CD184 (CXCR4) and CD197 (CCR7) was found in DCs activated by LPS in the presence of 3oxoC12-HSL. Similar results were seen in DCs exposed to cytokine cocktail and addition of 3oxoC12-HSL. 3oxoC12-HSL by itself did not show any effects on the expression these markers by DCs. It was also found that the secretion of some inflammatory cytokines by activated DCs was inhibited by 3oxoC12-HSL. In summary, our results suggest that 3oxoC12-HSL prevents maturation of DCs and thereby an effective immune response to be able to fight chronic infections with P. aeruginosa.