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Suhartha, Nina Aryani (2013): Regulation of α4β7 on naïve T cells upon viral infection. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

The elimination of virus-infected cells to block viral spread is substantially conveyed by effector CD8+ T cells. Trafficking of naïve T cells into the lymph node is a crucial step for their activation to effector T cells. The entry into the lymph nodes is mediated by several cell adhesion molecules that are highly specific for given lymph nodes. For the ingress into the gut-associated lymphoid tissue (GALT) such as mesenteric lymph nodes and Peyer’s patches, the integrin α4β7 is the major homing receptor that interacts with its main ligand MAdCAM-1. On naïve T cells, α4β7 is expressed at low level, however upon activation in the GALT its expression is significantly upregulated on effector T cells. Consequently these effector T cells migrate into the gastrointestinal tract, where MAdCAM-1 is also expressed. The migration patterns of virus-specific CD8+ T cells upon viral infection have been studied in detail. In contrast, the migration of the major population of virus-unspecific CD8+ T cells, i.e. bystander-activated T cells is poorly understood. In our study, we aimed to determine how trafficking of these non-cognate, bystander-activated T cells is affected upon viral infection. We discovered that α4β7 expression was negatively regulated on bystander-activated CD8+ T cells upon injection of poly (I:C), which imitates innate immune activation upon viral infection. This effect was also observed for viral infections such as Sendai, EMCV and the mutant form of VSV virus. Furthermore, we scrutinized the direct role of IFN-α on T cells to exert α4β7 modulation. In the case of EMCV infection, IL-6 played a dominant role in the alteration of α4β7 expression. Finally, using an adoptive transfer model we could prove that the downregulation severely impacted the trafficking of T cells into the Peyer’s patches and to a lesser extent into the mesenteric lymph nodes. These findings demonstrate that a mechanism to regulate trafficking of bystander-activated T cells during viral infection exists and that this is controlled by the induction of cytokines such as IFN-α and IL-6. We hypothesize that the downregulation of α4β7 on naïve T cells functions 1) to allow space for virus-specific effector T cells to expand in the GALT and 2) to exclude bystander-activated T cells from the GALT in order to prevent mistrafficking, which could cause autoimmune diseases.

Abstract

T-Zellen spielen eine essentielle Rolle im Aufbau der adaptiven Immunität. Die Migration von naiven T-Zellen in die Lymphknoten ist ein notwendiger Schritt für ihre Aktivierung zu Effektor-T-Zellen. Der Eintritt in die Lymphknoten wird durch verschiedene Zelladhäsionsmoleküle vermittelt, die hochspezifisch für bestimmte Lymphknoten sind. Für den Zugang in das darmassoziierte lymphatische Gewebe (GALT), wie mesenteriale Lymphknoten und Peyer-Plaques, ist das Integrin α4β7 der Hauptrezeptor, der mit seinem Ligand MAdCAM-1 interagiert. Auf naiven T-Zellen ist das Integrin α4β7 schwach exprimiert, jedoch wird es bei einer T-Zell-Aktivierung in GALT hochreguliert. Folglich wandern die Effektor-T-Zellen in den gastrointestinalen Trakt, in dem MAdCAM-1 ebenfalls exprimiert ist. Die Eliminierung von virus-infizierten Zellen zur Hemmung der Ausbreitung von Viren wird wesentlich von Effektor-CD8+-T-Zellen durchgeführt. Während viele Studien über die Migration von virus-spezifischen CD8+ T-Zellen bereits bekannt sind, wurde die Migration der überwiegend virus-unspezifischen aktivierten CD8+ Population bisher nicht detailliert untersucht. In unserer Studie ist das Ziel die Feststellung, ob die Migration dieser unspezifisch-aktivierten T-Zellen während einer viralen Infektion verändert wird. Durch unsere Experimente konnten wir zeigen, dass die α4β7 Expression auf unspezifisch-aktivierten T-Zellen bei einer Stimulation mit poly (I:C), die virale Infektion nachahmt, negativ reguliert wird. Diesen Effekt konnten wir auch in anderen viralen Infektionen mit Sendai, EMCV und einem mutierten VSV-Stamm beobachten. Des Weiteren konnten wir beweisen, dass IFN-α auf die T-Zellen eine direkte Funktion zur Regulierung der α4β7 Expression ausübt. Im Falle einer EMCV Infektion, spielt IL-6 eine beträchtliche Rolle in die Herabregulation der α4β7 Expression. Letzendlich konnten wir durch ein Adoptiv-Transfer-Experiment bestätigen, dass die α4β7 Runterregulation auf die Migration der unspezifisch-aktivierten T-Zellen in den Peyer-Plaques und zum Teil in den mesenterialen Lymphknoten eine gravierende Auswirkung hat. Unsere Studie hat damit gezeigt, dass ein Mechanismus zur Regulierung der Migration von unspezifisch-aktivierten T-Zellen während einer viralen Infektion existiert und diese durch induzierte Zytokine wie IFN-α und IL-6 beeinflusst wird. Wir vermuten, dass die α4β7 Runterregulation auf naiven T-Zellen nachstehende Funktionen hat. Erstens, erlaubt es den virus-spezifischen Effektor-T-Zellen in den Lymphknoten zu expandieren. Zweitens, ist es möglicherweise eine Präventionsmaßnahme, damit die unspezifisch-aktivierten T-Zellen nicht versehentlich in den Darm geleitet werden, was zu einer Autoimmunerkrankung führen könnte.