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Stremmel, Christopher (2013): Functional analysis of the threonine motif in the β1 integrin cytoplasmic tail in mice. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Integrins are ubiquitously expressed adhesion receptors with important functions in cellular adhesion, proliferation, migration and signaling. These functions are determined by integrin trafficking through endosomal compartments and receptor affinity regulation. In this thesis, we identified the distal NxxY motif of the β1 integrin cytoplasmic tail as a molecular switch modulating a spatiotemporally controlled binding of two FERM-domain proteins in different cellular compartments. Kindlins mediate integrin activation at the plasma membrane and they dislodge upon internalization. In the endosomal compartment, the free cytoplasmic domain is subsequently bound by sorting nexin 17 (SNX17) to inhibit integrin degradation. We identified SNX17 as a new β1 integrin adaptor protein, which uses the kindlin-binding site in endosomal compartments to stabilize integrins and to promote their recycling back to the plasma membrane.

Abstract

Integrine sind ubiquitär exprimierte Adhäsionsmoleküle mit entscheidender Bedeutung für die zelluläre Adhäsion, Wachstum, Migration und Signalgebung. Diese Funktionen werden durch konstantes Integrintrafficking durch endosomale Kompartimente sowie durch Modulation der Rezeptoraffinität kontrolliert. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde das distale NxxY-Motiv im zytoplasmatischen β1 Integrinschwanz als molekularer Schalter identifiziert, der die Bindung zweier FERM-Domänen-Proteine in unterschiedlichen zellulären Kompartimenten vermittelt. Während Kindline an der Zellmembran die Integrinaktivität regulieren, dislozieren sie nach der Internalisierung und Sorting Nexin 17 (SNX17) wird an den nun freien β1 Integrinschwanz rekrutiert, um die Integrindegradation zu hemmen. Wir haben SNX17 als neuen β1 Integrin-Bindungspartner identifiziert, der die Kindlin-Bindungsstelle im endosomalen Kompartiment verwendet, um Integrine zu stabilisieren und ihr Recycling zurück an die Zelloberfläche zu fördern.