Plastizität von CD4-positiven T-Lymphozyten im Kontext einer Helmintheninfektion

Panzer, Marc (2013): Plastizität von CD4-positiven T-Lymphozyten im Kontext einer Helmintheninfektion. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Das Immunsystem von Säugern wird durch Pathogene, Allergene oder ebenso durch körpereigene Autoantigene stimuliert. Diese Stimulation resultiert in einer Differenzierung von CD4-positiven T-Zellen, die je nach eingeleiteter Immunantwort ihre entzündungsfördernden oder hemmenden Effektorfunktionen ausüben können. Basierend auf den funktionellen Eigenschaften und einem spezifischen Transkriptionsfaktorprofil sowie Zytokinsekretionsprofil lassen sich diese reaktiven Effektorzellen in Th1-, Th2-, Th17- und Treg-Subtypen unterscheiden. Vereinzelt scheinen einige der Subtypen dennoch in der Lage, Eigenschaften von entgegengesetzt polarisierten Zellsubtypen annehmen zu können, was von einem wissenschaftlichem Interesse ist und für zukünftige Therapiemethoden genutzt werden könnte. Aus diesem Grund wurde für eine Untersuchung der Plastizität von CD4-positiven Effektorzellen ein adoptives Zelltransfer-Mausmodell in Kombination mit einer Infektion der Empfängertiere durch den gastrointestinalen Wurmparasiten Nippostrongylus brasiliensis entwickelt. Das Infektionsmodell erlaubte durch die Induktion einer starken Typ-2- Immunantwort durch den Parasiten zu untersuchen, ob in vitro polarisierte oder ex vivo isolierte Th1-, Th17- sowie Treg-Zellen in einen entgegengesetzten, IL-4 produzierenden Th2-Phänotyp in vivo differenzieren können. Sowohl Th1-, als auch Th17-Zellen konnten neben dem Verlust ihrer charakteristischen IFN-γ bzw. IL-17A Zytokinsekretion IL-4 exprimieren und somit in den Th2-Subtyp konvertiert werden. Im Gegensatz dazu wiesen in vitro hergestellte und ex vivo isolierte Treg-Zellen diese Flexibilität nicht auf und behielten weitgehend ihr spezifisches Transkriptionsfaktorprofil bei. Diese neuen Erkenntnisse zur Plastizität von CD4-positiven Effektorzellen könnten darüber hinaus die inverse Korrelation von Helmintheninfektionen und ihrem vermittelnden Schutz vor autoimmunen und allergischen Erkrankungen erklären. Aus therapeutischer Sicht erscheint eine Verschiebung von unkontrollierten und autoreaktiven Th1- und Th17-Immunantworten in Autoimmunerkrankungen durch eine Helmintheninfektion hin zu einer protektiven Th2-Antwort sinnvoll. Um dies weiterführend zu überprüfen und zu klären, ob eine Th-Repolarisierung ein zugrunde liegender Mechanismus ist, wurde versucht zwei verschiedene autoimmune Mausmodelle durch eine Infektion mit dem Helminthen zu modulieren und den Ausbruch der Erkrankung zu verhindern. Es konnte jedoch lediglich eine transiente Verbesserung des Krankheitsverlaufs in einem Colitis-Mausmodell, aber nicht in einem Mausmodell ähnlich der Multiplen Sklerose durch den Helminthen N. brasiliensis beobachtet werden.

Abstract

Stimulation of the immune system by pathogens, allergens or autoantigens leads to differentiation of CD4 positive T cells with pro- or anti-inflammatory effector cell functions. Based on functional properties and expression of characteristic cytokines and transcription factors effector CD4 positive T cells have been grouped mainly into T helper type 1 (Th1), Th2, Th17 and regulatory T (Treg) cells. At least some of these T cell subsets remain responsive to external cues and acquire properties of other subsets raising the hope that this functional plasticity might be exploited for therapeutic purposes. Regarding this matter an antigen- specific adoptive transfer model combined with the infection of recipient mice by the gastrointestinal helminth Nippostrongylus brasiliensis was established. This Th2 immune response inducing infection model permitted to test whether in vitro polarized or ex vivo isolated Th1, Th17 or Treg cells can be converted into IL-4 expressing Th2 cells in vivo. Th1 and Th17 cells could be repolarized to acquire the expression of IL-4 and lose the expression of their characteristic cytokines IFN-γ and IL- 17A, respectively. In contrast, both in vitro generated and ex vivo isolated Treg cells were largely resistant to repolarization and retained their specific master transcription factor profil. These findings provide new insights into the functional plasticity of T effector cells and this helminth-induced conversion of Th1 or Th17 cells into Th2 cells may partially explain the inverse correlation between helminth infection and protection against autoimmune disorders. An obvious therapeutic strategy could therefore be based on shifting the uncontrolled and autoreactive Th1 or Th17 response of autoimmune disease by helminth infections to counteract their proinflammatory actions. Regarding this and to test if the observed T cell repolarization into protective Th2 cells is an underlying mechanism two different mouse models of autoimmune disease were tried to modulate by the parasite infection. Solely a transient modulation effect in colitis-induced mice but not in a multiple sclerosis-like mouse model by N. brasiliensis could be observed.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: T-Helferzellen, Parasiten, Helminthen, Zytokine, Zelldifferenzierung
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 6. Februar 2013
• 1. Bericht­erstatter:in: Vöhringer, David