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Kiem, Sara Alessia (2013): fMRT-Ruhenetzwerke gesunder Probanden: Prädiktion des HPA-Achsen-Status und Modulation durch Kortisolapplikation und -suppression. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) ist ein hierarchisch organisiertes, neuroendokrines System, das unter anderem die Freisetzung des Nebennierenrindenhormons Kortisol, dem zentralen Hormon der Stressantwort und der Homöostase des Organismus in Bezug auf die Anpassung an Umweltanforderungen, regelt. Die HPA-Achse ist in ein komplexes System von Regulationsnetzwerken eingebunden, über die der Organismus die Anpassung an ständig wechselnde Anforderungen erfasst und steuert. Fehlanpassungen der HPA-Achse sind hierbei von großer klinischer Bedeutung, da sie zu psychiatrischen Erkrankungen führen können. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, HPA-Achsen-regulierende kortikale Netzwerke mithilfe der funktionalen Magnetresonanztomographie (fMRT) in verschiedenen Versuchansätzen zu identifizieren. Der Stand der bisherigen Forschungsergebnisse deutet darauf hin, dass es grundsätzlich einen mit der Methode der fMRT messbaren Zusammenhang zwischen diesen kortikalen Netzwerken im Gehirn und der neuroendokrinologischen Stressregulationsachse (HPA-Achse) gibt. Wichtige Knotenpunkte solcher kortikaler Netzwerke sind dabei insbesondere Kerne der Amygdala, Teile des Hippokampus und des Hypothalamus sowie Bereiche des präfrontalen Kortex. Diese Regionen üben zum einen Einfluss auf die Freisetzung des Corticotropin-releasing-Hormons (CRH) im Hypothalamus aus, zum anderen werden sie durch Kortisol rekursiv in ihrer Funktion durch ein negatives Feedback beeinflusst. Diese beiden Aspekte wurden im Rahmen dieser Arbeit in separaten Analysen bearbeitet: Es wurde zunächst untersucht, ob die Aktivität der kortikalen Netzwerke des Gehirns in Ruhe das Ergebnis des kombinierten Dexamethason-Suppressions-CRH-Stimulations-Tests (Dex/CRH-Test) als sensitiven endokrinologischen Stresstest vorhersagen kann. Ferner wurde untersucht, ob sich die Aktivität der Ruhenetzwerke durch eine experimentelle Modulation des Kortisolspiegels signifikant verändert, wobei sowohl der Effekt einer intravenösen Applikation von Kortisol im Vergleich zu Placebo als auch der Effekt einer durch Dexamethason herbeigeführten Suppression von Kortisol untersucht wurde. Bei der hierfür durchgeführten Studie handelt es sich um ein placebo-kontrolliertes, endokrinologisches fMRT-Experiment im Cross-Over-Design mit kombinierter EEG. Zusätzlich zu den EEG/fMRT-Ruhe-Messungen wurde ein Dex/CRH-Test außerhalb des MRT aufgenommen, um die Funktionalität der HPA-Achse in den Probanden zu quantifizieren. Es wurden 20 gesunde männliche Probanden untersucht. An den Messtagen 1 und 3 wurde je eine knapp einstündige kombinierte EEG/fMRT-Messung durchgeführt, wobei einmal 20 mg Kortisol, gelöst in 10 ml Kochsalzlösung, und einmal 0,9%-ige Kochsalzlösung (10 ml) während der Messung durch eine Bolusinjektion verabreicht wurden. Am Messtag 2 wurden die EEG/fMRT-Ruhe-Daten (~ 15 Minuten) im Status der Kortisolsuppression durch Dexamethason aufgenommen. Die kombinierte EEG-Messung diente hier vor allem der Vigilanzüberwachung der Probanden, da aus verschiedenen Studien bekannt ist, dass sich die Ruhenetzwerke des Gehirns in Abhängigkeit des Vigilanzstatus verändern. An einem zusätzlichen 4. Messtag wurde außerhalb des MRT an einer Teilgruppe der Probanden die Wirkung einer Kortisolbolusinjektion (20 mg) auf Blutdruck, Puls und Sauerstoffsättigung bestimmt und zusätzlich auch die Wirksamkeit des extern zugeführten Kortisols auf die HPA-Achse ermittelt. Die fMRT-Ruhe-Daten wurden mit komplementären Methoden aus dem Bereich der Konnektivitätsanalysen untersucht. Dabei wurden sowohl hypothesengeleitete Analysen von Ruhenetzwerken über die Seed-Methode als auch Kreuzkor-relationsanalysen definierter Regionen, oder - im explorativen Ansatz - des gesamten Gehirns einschließlich voxelbasierter Verfahren, angewandt. Die Analysen zur Modulierung des Kortisolmilieus insgesamt betrachtet lassen den Schluss zu, dass sich die funktionelle Konnektivität des Gehirns in Ruhe durch die Änderung des Kortisolmilieus ändert, sei es durch direkte exogene Kortisolgabe, oder indirekten Kortisolentzug durch die Dexamethasonsuppression. Der Schwerpunkt dieser kortisolabhängigen Modulation lag dabei in präfrontal basierten Ruhenetzwerken. In den Analysen, in denen die drei Zustände der Kortisolmilieuänderungen (Kortisol, Placebo, Kortisolsuppression) verglichen wurden, zeigten sich stärkere Effekte durch die Kortisolsuppression als durch das exogen zugeführte Kortisol. Diese Effekte hatten ihren regionalen Schwerpunkt für die hypothesenbasierte Seedanalyse im medialen präfrontalen Kortex/anterioren cingulären Kortex (ACC), und in der explorativen Analyse im dorsolateralen präfrontalen Kortex. Effekte auf den Hippokampus und die Amygdala waren dabei relativ schwach ausgeprägt. Die Analysen der dynamischen Änderung nach Kortisolgabe im Vergleich zu Placebo zeigten Effekte im subcallosalen/ subgenualen ACC und im dorsalen ACC, sowohl im hypothesengesteuerten als auch im explorativen Ansatz. Da der Analyseschwerpunkt bisheriger Arbeiten auf der Hippokampus/Amygdala-Region lag wird neu postuliert, dass Akuteffekte nach 20 mg Kortisol möglicherweise auf ACC-Regionen stärker wirken als auf den Hippokampus. Ebenfalls hergestellt werden konnte ein prädiktiver Zusammenhang zwischen der Stärke der funktionellen Konnektivität in limbischen und paralimbischen Regionen in Ruhe, insbesondere hippokampaler Netzwerke, und dem Ergebnis des Dex/CRH-Tests. Da der Dex/CRH-Test das gesamte zerebrale Feedbacksystem belastet, kann hieraus abgeleitet werden, dass spezifische Netzwerke in beiden Korrelationsrichtungen einen Einfluss auf das Ergebnis des Dex/CRH-Tests haben. Damit wurde erstmals indirekt das Regulationssystem sichtbar gemacht, das durch den Dex/CRH-Test belastet wird. In zukünftigen Studien können die konzentrations- und zeitabhängige Sensitivität der Ruhenetzwerke gegenüber Kortisol, zusammen mit der funktionellen Konnektivität, die die individuelle Regulation der HPA-Achse vorhersagt, als Grundlage zur Etablierung eines Stressbiomarkes verwendet werden.