Pathologische Veränderungen in den Retinae transgener Mausmodelle des Morbus Alzheimer und deren diagnostische Relevanz für den Menschen

Schön, Christian (2013): Pathologische Veränderungen in den Retinae transgener Mausmodelle des Morbus Alzheimer und deren diagnostische Relevanz für den Menschen. Dissertation, LMU München: Fakultät für Biologie

Abstract

Morbus Alzheimer ist die am weitesten verbreitete Form der Demenz mit verheerendem Einfluss auf das Leben der Betroffenen, deren Angehörigen sowie die weltweiten Sozialsysteme. Durch die alternde Gesellschaft gewinnt die Krankheit immer mehr an Relevanz, vor allem da bisher weder die Ursache der Erkrankung bekannt noch hinreichende Therapien etabliert sind. Ein zentrales Problem in der Entwicklung neuer Therapieansätze liegt in dem Fehlen eines verlässlichen, breit einsetzbaren Frühdiagnoseverfahrens. In der vorliegenden Arbeit sollte geklärt werden, ob ein Nachweis der Alzheimer-typischen Proteinaggregate von Aβ und Tau in der Retina für ein potentielles Diagnoseverfahren genutzt werden kann. Dabei sollte eine Methode etabliert werden, bei dem eine Aβ- und Tau-spezifische, fluoreszente Sonde systemisch appliziert und schließlich das gebundene Fluorophor unter Verwendung eines Retina-Scanners detektiert wird. Dieses Verfahren sollte zunächst in Mausmodellen des Morbus Alzheimer etabliert werden, die laut Literaturangaben Aβ-Plaques (u.a. DeltaE9 und Tg2576) bzw. fibrilläre Tau-Aggregate (P301S) im Gehirn und der Retina entwickeln. Unter Verwendung Aβ- bzw. Tau-spezifisch bindender Fluorophore (FSB und BSc4090) konnte in vivo kein Nachweis von Aβ-Plaques in der Retina mehrerer transgener Mauslinien erbracht werden. Begleitende histologische Untersuchungen zeigten ebenfalls keinerlei Anzeichen für Aβ-Plaques in diesen Retinae, was im Widerspruch zu publizierten Arbeiten steht. In der P301S-Linie gelang hingegen erstmals der in vivo Nachweis von fibrillären Tau-Aggregaten in retinalen Ganglienzellen unter Verwendung des Farbstoffes FSB. Dieser Befund wurde genutzt, um den Verlauf der Pathologie in der Retina der P301S-Linie über mehrere Monate zu verfolgen. Dabei wurde ein kontinuierlicher Anstieg der Anzahl von retinalen Ganglienzellen mit fibrillären Tau-Aggregaten festgestellt. Anzeichen für einen hierdurch bedingten Zellverlust fanden sich allerdings nicht. Diese Methode erlaubte erstmalig die Durchführung nicht-invasiver Langzeitexperimente zur Untersuchung von Wirkstoffen, die eine Bildung fibrillärer Tau-Aggregate verhindern sollen. Mit den verwendeten GSK3-Inhibitoren konnte allerdings kein Effekt beobachtet werden. Parallel zu den Experimenten im Mausmodell wurden histologische Untersuchungen an den Retinae verstorbener Alzheimer-Patienten durchgeführt. Analog zu den Befunden in den Mausmodellen konnten in den Retinae von Alzheimer-Patienten keine Aβ-Plaques nachgewiesen werden. Zwar wurden Ablagerungen von hyperphosphoryliertem Tau in den Retinae der Alzheimer-Fälle nachgewiesen, fibrilläre Tau-Aggregate fanden sich allerdings nicht. Somit kann der in vivo Nachweis fibrillärer Tau-Aggregate in der Retina des P301S-Modells nicht auf die humane Diagnose übertragen werden

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Morbus Alzheimer, Abeta, Tau, Diagnose, Retina,
• Themengebiete: 500 Naturwissenschaften und Mathematik ; 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
• Fakultäten: Fakultät für Biologie
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 17. April 2013
• 1. Bericht­erstatter:in: Weiß, Elisabeth