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Riester, Anna (2013): Urocortin-abhängige Effekte auf die Struktur und Funktion der Nebenniere in vivo. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Urocortine (Ucn) gehören zur Familie des Corticotropin-Releasing-Hormons und sind wichtige Modulatoren der Stressantwort, der Angstkontrolle und der assoziierten Erkrankungen, wie z. B. der Depression. Während Ucn1 mit gleicher Affinität an den CRF1- und CRF2-Rezeptor bindet, sind Ucn2 und Ucn3 spezifische Liganden für den CRF2-Rezeptor. Zusätzlich zum Zentralen Nervensystem sind Urocortine in verschiedenen peripheren Organen exprimiert – so auch in der Nebenniere. Mit Hilfe sechs verschiedener Knock-out Modelle, in denen Urocortine in unterschiedlichen Kombinationen deletiert wurden, wurden potentielle Urocortin-abhängige Effekte auf die Nebenniere der Maus untersucht. Dabei wurde mit Hilfe von HE-Färbungen die Struktur, mit Färbungen gegen PCNA als Proliferationsmarker die Zellteilungen und mit RT-PCR die Expressionslevel wichtiger Schlüsselenzyme der Steroidbiosynthese und der Katecholaminsynthese ermittelt. Während in Single KO Mäusen nur geringe Effekte detektierbar waren, zeigten sich in Double und Triple KO Mäuse im Vergleich zu Wildtyp Mäusen ausgeprägte Änderungen der untersuchten Parameter, so dass eine funktionelle Redundanz innerhalb der Urocortine vermutet werden kann. Um die spezifische Wirkung einer organspezifischen Überexpression von Ucn2 zu untersuchen, wurden Mäuse auf der Basis des Cre-Lox-Systems gezüchtet, die abhängig vom Promotor des Steroidogenic Factor 1-Gens (SF1), d. h. vor allem in der Nebenniere und in den Gonaden, Ucn2 überexprimieren (Ucn2 OE Mäuse mit dem Genotyp R26+/stopUcn2 SF1-Cre+/-). Zusätzlich zu den oben genannten Messungen wurden Hormonkonzentrationen im Plasma unter Basal-Bedingungen, nach einem ACTH-Stimulationstest und nach einem Restraint-Stress-Test bestimmt. Es zeigte sich, dass die Überexpression von Ucn2 mit einer erniedrigten Steroidbiosynthese in der Nebenniere assoziiert ist. Zudem konnten geschlechtsspezifische Unterschiede beobachtet werden – so zeigten weibliche Ucn2 OE Mäuse vor allem Änderungen unter Basal-Bedingungen und nach ACTH-Stimulation, wobei bei männlichen Tieren nur nach Restraint-Stress eine reduzierte Stressantwort im Vergleich zu den Kontrolltieren auftrat. Zusammenfassend kann aus diesen in vivo Studien der Schluss gezogen werden, dass ein intraadrenales Regulationssystem existiert, das durch die Balance aller Urocortine und deren Rezeptoren geschlechtsspezifisch die Struktur und Funktion der Nebenniere beeinflusst.