Korrelation von in vivo-Resistenz gegen Chloroquin mit allelischen Polymorphismen bei Plasmodium falciparum-Isolaten aus Uganda

Flüeck, Thomas Paul Franz (2002): Korrelation von in vivo-Resistenz gegen Chloroquin mit allelischen Polymorphismen bei Plasmodium falciparum-Isolaten aus Uganda. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Die Malaria tropica ist zu Beginn des 21.Jahrhunderts in den tropischen Ländern wegen hoher Inzidenz und Letalität v.a. unter Kindern und Schwangeren nach wie vor ein sehr ernst zu nehmendes Problem. Frühere Hoffnungen auf die komplette Eradikation der Malaria erwiesen sich in großen Teilen Afrikas, Asiens und Südamerikas als haltlos. Gerade die Effektivität von Chloroquin, das wegen guter Wirksamkeit, großer Sicherheit, geringer Nebenwirkungen und niedriger Kosten bei der Prophylaxe und Behandlung der unkomplizierten Malaria jahrelang favorisiert worden war, wird durch zunehmende Resistenz des Erregers Plasmodium falciparum beeinträchtigt [Ridley 1998, Wellems & Plowe 2001]. Studien über die Wirkungsweise Chloroquins – und umso mehr über die gegen das Mittel gerichtete Resistenz- lieferten widersprüchliche Ergebnisse. Weit gehende Einigkeit herrscht im Grundsatz darüber, dass Chloroquin den Abbau des Wirt-Hämoglobins als primäre Nahrungsquelle des Parasiten in der Verdauungsvakuole beeinträchtigt. Ebenso ist gezeigt worden, dass resistente Parasiten Chloroquin in geringerem Maße anreichern. Studien brachten dies mit der pH-Regulation oder einer aktiven Chloroquin-Effluxpumpe an der Nahrungsvakuole in Verbindung, ähnlich dem Resistenzmechanismus von Tumorzellen im Rahmen der so genannten „multiple drug resistance“. Das Auftreten von bestimmten Punktmutationen im sog. Plasmodium falciparum multiple drug resistance Gen 1 (Pfmdr1 auf Chromosom 5), das für das Efflux-Protein kodieren könnte, ist mit Chloroquinresistenz assoziiert worden [Foote et al. 1989, 1990]. In dieser Studie wurden an Plasmodium falciparum-Isolaten mittels PCR und anschließender Restriktionsenzymanalyse Mutationen an den Codons 86, 1042, 1246 und 182 des pmfdr1-Gens und deren Korrelation zu in vivo-Daten von Patienten untersucht, die in Uganda wegen Malaria tropica mit Chloroquin behandelt worden waren. Das Ziel der Studie war, die Punktmutationen als mögliche Ursachen für die Chloroquinresistenz zu bewerten und sie als Kriterien für die Therapiewahl und die Einschätzung des klinischen Verlaufs zu evaluieren. Dabei erwies sich die Prävalenz der Chloroquinresistenz in Uganda bei 40 resistenten unter 57 untersuchten Proben als recht hoch (79%), v.a. im Vergleich zu früheren Publikationen (4- 26%). Assoziationen zwischen in vivo-Resistenz gegen Chloroquin und den Pfmdr1- Polymorphismen ließen sich in dieser Studie zwar belegen: Bei der Auswertung aller PCRErgebnisse zeigte sich, dass Resistenzen durchgehend häufiger auftraten, wenn Mutationen an einem der drei untersuchten Codons vorhanden waren (86%-100%, bei Wildtyp nur 55-64%). In 90% aller resistenten Proben war mindestens ein Pfmdr1-Polymorphismus nachweisbar. Dennoch ist die Einschätzung des klinischen Verlaufs anhand der Pfmdr1-Polymorphismen nicht verlässlich: bei Individuen müssen z.B. auch Faktoren wie Immunität berücksichtigt werden. Im Gegensatz zu einer einfachen Verknüpfung mit der CQR muss ein Zusammenspiel der untersuchten Mutationen mit weiteren genetischen Veränderungen angenommen werden. Dass es sich hierbei um das von Su et al. [1990] identifizierte Cg2-Gen auf Chromosom 7 handelt, wurde in den letzten Jahren propagiert, ist aber mittlerweile unwahrscheinlich geworden. Vielmehr könnte dem in der Nähe gelegenen Pfcrt [Fidock et al. 2000] eine Schlüsselrolle zukommen. Ob dieses oder noch andere Kofaktoren eine Rolle spielen, müssen allerdings weitere Untersuchungen ergeben.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 25. April 2002