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Prießmann, Helga Katharina (2012): Genetische Diagnostik des kongenitalen zentralen Hypoventilationssyndroms (Undine-Syndroms). Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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Abstract

Das kongenitale zentrale Hypoventilationssyndrom (Undine-Syndrom) ist eine multisymptomale Erkrankung des autonomen Nervensystems, durch Störung der Migration der Neuralleistenzellen, im Rahmen der embryologischen Entwicklung. Klinisches Hauptmerkmal stellt die alveoläre Hypoventilation der Patienten im Schlaf dar. Den Patienten fehlt der Automatismus des Atemantriebs, die Atmung im Wachen ist im klassischen Fall unbeeinträchtigt, nachts ist eine Beatmung erforderlich. Die Diagnosestellung dieses Syndroms, war bislang nur als Ausschlussdiagnose, mit entsprechendem Zeitaufwand und klinischen Belastungen des Patienten, durch invasive Diagnostik möglich. Im Jahr 2003 wurden Mutationen im PHOX2B Gen als ursächlich für das Auftreten eines kongenitalen zentralen Hypoventilationssyndroms nachgewiesen. Es gelang im Rahmen dieser Arbeit, in Anlehnung an ein in der Literatur veröffentlichtes Protokoll, eine genetische Diagnostik des CCHS in unserem Labor zu etablieren. Die initial auch in der Literatur beschriebenen Probleme der Allelverluste im Rahmen der PCR, konnten durch Modifikationen der Methode behoben werden. Zusätzlich wurden die im Gelbild erhobenen Befunde durch Fragmentlängenanalysen und Sequenzierungen des Genabschnittes verifiziert. Es konnten von 2004 bis 2008 bei 12 Patienten Mutationen im PHOX2B Gen nachgewiesen werden. Eine der nachgewiesenen Expansionsmutationen stellt die längste bislang in der Literatur beschriebene Expansion dar. In unserem Patientengut besteht bei 92 % der Patienten eine Mutation im 20 Alanine umfassenden Polyalaninrepeat des PHOX2B Gens. Mit einem im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Fragebogen, wurden bei den einsendenden Ärzten Informationen zum Krankheitsbild erhoben. Eine Genotyp--Phänotyp Korrelation konnte nachgewiesen werden. Die genetische Untersuchung ermöglicht somit, neben der reinen Krankheitsdiagnose, auch noch eine prognostische Einschätzung des Krankheitsverlaufes, sowie eine Anpassung weiterer diagnostischer Schritte. Zusammenfassend sind die für das CCHS ursächlichen PHOX2B Mutationen durch eine Mutationsanalyse gut und sicher nachweisbar. Amplifikation und Geldarstellung des Polyalaninrepeats stellen ein methodisch gut durchführbares, und für mögliche Verdachtspatienten kaum belastendes, Verfahren dar. Eine frühe und sichere Diagnosestellung des CCHS und - aufgrund der bestehenden Genotyp-Phänotyp Korrelation - auch eine Prognosebeurteilung, werden hierdurch ermöglicht. Der Status als „Ausschlussdiagnose” mit der Notwendigkeit multipler, belastender und invasiver Diagnostik, ist für das kongenitale zentrale Hypoventilationssyndrom, nach heutigem Stand, nicht mehr gerechtfertigt.