Die Bedeutung des Serotonin-2A-Rezeptorgens in der Schizophrenie

Friedl, Marion Anna-Maria (2011): Die Bedeutung des Serotonin-2A-Rezeptorgens in der Schizophrenie. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Der starke Einfluss genetischer Faktoren auf die Ätiologie der Schizophrenie gilt heute als unbestritten. In der vorliegenden Arbeit wurden an einer Fall- Kontroll- Stichprobe im Zuge eines Hochdurchsatzgenotypisierungsprojektes 11 Polymorphismen im Serotonin- 2A- Rezeptorgen (HTR2A) auf einen Zusammenhang mit der Erkrankung untersucht. Dieser Rezeptor, der in verschiedenen, auch für die Schizophrenie relevanten Regionen des humanen Gehirns in hoher Dichte exprimiert wird, dient als Zielrezeptor für atypische Antipsychotika. Des Weiteren üben Serotonin und seine Rezeptoren einen bedeutenden Einfluss auf kognitive Prozesse aus, die bei schizophrenen Patienten defizitär ausgeprägt sind. Somit scheint HTR2A ein vielversprechendes Kandidatengen für die Erkrankung darzustellen. Bisher wurden zahlreiche Studien mit variablen Stichprobengrößen und verschiedener Ethnizität zu Polymorphismen in dem hier beschriebenen Gen publiziert. Die dabei erzielten Ergebnisse sind nicht konsistent, eine Replikation positiver Befunde ist bisher nur sehr selten gelungen, so dass eine Assoziation des HTR2A- Gens mit der Erkrankung als nicht gesichert gilt. Auch die vorliegende Arbeit zeigte keinen positiven Zusammenhang des HTR2AGens mit der Schizophrenie. Weder bei der Untersuchung von Allel- und Genotypfrequenzen noch bei der Analyse der Häufigkeiten von Haplotypen konnte in der hier untersuchten deutschen Population aus 1325 gesunden Kontrollpersonen und 513 schizophrenen Patienten eine signifikante Assoziation (p<0,05) mit der Schizophrenie ermittelt werden. Ursachen für diese Inkonsistenz der bisherigen Befunde könnten in den unterschiedlichen Stichprobengrößen, der ethnischen Herkunft, den Rekrutierungskriterien für die Patienten- und Kontrollgruppen, aber auch in einer genetischen und phänotypischen Heterogenität der Erkrankung zu finden sein. Nicht zuletzt könnte das Serotonin- 2A- Rezeptorgen nicht mit der Erkrankung an sich assoziiert sein, sondern nur mit einem Teilaspekt, wie bestimmten kognitiven Funktionen oder dem Ansprechen auf verschiedene Neuroleptika. Ob HTR2A einen Beitrag zur Suszeptibilität der Erkrankung leistet, kann hier nicht abschließend geklärt werden und sollte in weiteren Studien mit großen Individuenzahlen und strengen Rekrutierungskriterien anhand einer ausreichenden Anzahl an sorgfältig ausgewählten Markern im Gen untersucht werden. Nach bestätigter Assoziation eines Gens mit einer Erkrankung stellt sich die Frage nach der Funktionalität. Es muss geklärt werden, wie ein Genprodukt die Suszeptibilität für eine Erkrankung beeinflusst. Dazu wurde in dieser Arbeit eine neue Methode zur Untersuchung quantitativer Genexpression (QGE) mittels kompetitiver PCR und anschließender Messung im MALDI- TOF Massenspektrometer an einem bereits bestehenden humanen Genset getestet. Anhand der Erfahrungen aus der vorliegenden Arbeit scheint die QGE-Technik nach sorgfältiger Auswahl der zu untersuchenden Gene und des Startmaterials eine vielversprechende Alternative zur häufig verwendeten real time PCR zu sein.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 5. Juli 2011
• 1. Bericht­erstatter:in: Rujescu, Dan