Immungenetische Untersuchungen zur Assoziation von Polymorphismen im klassischen Hauptkompatibilitätskomplex (MHC) der Klasse I- und II- Gene mit der schwangerschaftsassoziierten Autoimmundermatose Pemphigoid gestationis

Eckart, Myrthe Magdalena (2010): Immungenetische Untersuchungen zur Assoziation von Polymorphismen im klassischen Hauptkompatibilitätskomplex (MHC) der Klasse I- und II- Gene mit der schwangerschaftsassoziierten Autoimmundermatose Pemphigoid gestationis. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät

Abstract

Die bullöse Dermatose Pemphigoid gestationis ist eine äußerst seltene schwangerschaftsassoziierte Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper gegen Strukturen der Plazenta produziert werden, die mit dem BP180 der mütterlichen Haut kreuzreagieren und schließlich zur Blasenbildung führen. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Assoziation der Erkrankung mit sämtlichen klassischen Humanen Leukozyten-Antigenen (HLA) zu überprüfen. Dafür wurden HLA-Kompletttypisierungen (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DPB1) bei 18 betroffenen Patientinnen und falls vorhanden von Partnern und Kindern der Betroffenen vorgenommen. Von Kindern und Partnern standen insgesamt 27 DNA-Proben zur Verfügung. Diverse Studien wiesen eine Assoziation der Erkrankung mit den HLA-Klasse II-Allelen HLA-DRB1*03 und *04 nach. Eine pathogenetische Rolle paternaler HLA-Moleküle bei der Erkrankung wird aufgrund der Häufung des HLA-DRB1*02-Phänotyps im Kollektiv der Partner vermutet. Die statistischen Berechnungen der Typisierungsergebnisse dieser Arbeit zeigten im Kollektiv der PG-Patientinnen eine signifikante Häufung der HLA-Allele B*08 (p=0,0019), B*18 (p=0,0455), DRB1*03 (p=0,001), DQB1*02 (p=0,0283) und DPB1*0101 (p=0,0011). In Übereinstimmung mit Daten aus der Literatur trat im PG-Patientinnen-Kollektiv der DRB1*03/*04-Phänotyp und im Kollektiv der Partner der HLA-DR02-Phänotyp signifikant gehäuft auf. Untersuchungen auf Aminosäureebene zeigten Gemeinsamkeiten der HLA-DRB1-Allele, die in dem Kollektiv der Mütter vertreten waren auf. Bei der Betrachtung der Genkonstellationen kompletter Stammbäume war ersichtlich, dass im Fall von 3 der 6 aufgeführten Stammbäume die Vererbung des väterlichen DRB1*02-Alleles mit der Krankheitsentwicklung in der entsprechenden Schwangerschaft zusammenfiel. Es wurden keine Hinweise gefunden, dass die Interaktion von HLA-C bzw. HLA-B mit KIR (killer cell immunglobulin-like receptors) für das Auftreten der Krankheit eine Rolle spielen. Die Ergebnisse legen einerseits nahe, dass aufgrund der Häufung von Allelen verschiedener HLA-Loci mehrere Gene eine ätiopathogenetische Rolle spielen, andererseits die Häufung mehrerer Gene verschiedener Loci auf einer Kopplung beruhen könnte. Desweiteren liefern die Untersuchungen der Aminosäurensequenzen Hinweise darauf, dass sich bestimmte Aminosäurensubstitutionen in der Bindungsgrube der HLA-Klasse II-Moleküle als protektiv 72 oder als erhöhtes Risiko auswirken könnten. Die Rolle des väterlichen HLA-DR bleibt weiterhin ungeklärt. Die Konstellation der HLA-DR-Vererbung innerhalb kompletter Familien suggeriert, dass die Vererbung des HLA-DRB1*02 an das Kind als zusätzlicher Risikofaktor zu bewerten ist, aber nicht als ursächlich für die Erkrankung betrachtet werden kann. Zur weiteren Klärung der paternalen Rolle wäre die Überprüfung der HLA-Klasse II-Expression in PG-Plazenten mit modernen molekularbiologischen Methoden von großem Interesse.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Pemphigoid gestationis, immunopathology, autoantibodies, HLA association, HLA and pregnancy
• Themengebiete: 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften ; 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin und Gesundheit
• Fakultäten: Medizinische Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 12. Oktober 2010
• 1. Bericht­erstatter:in: Messer, Gerald