Zur Synthese des Diterpenoids Eleutherobin aus Weichkorallen der Gattung Eleutherobia und Synthese der Aminosäure 2-Aminohomohistidin

Friedel, Manuel (2005): Zur Synthese des Diterpenoids Eleutherobin aus Weichkorallen der Gattung Eleutherobia und Synthese der Aminosäure 2-Aminohomohistidin. Dissertation, LMU München: Fakultät für Chemie und Pharmazie

Abstract

Vinylimidazole sind wichtige Teilstrukturen vieler biologisch aktiver Naturstoffe marinen Ursprungs. Allerdings modifiziert die Natur Vinylimidazoleinheiten oft dadurch, dass eines der Stickstoffatome methyliert vorliegt – wie in der Seitenkette der Eleutheside – oder dass sie zu einer 2-Aminoimidazoleinheit erweitert vorliegen – wie im Fall der Pyrrolimidazolalkaloide. Das marine Diterpenoid Eleutherobin wurde 1997 aus Weichkorallen der Gattung Eleutherobia isoliert und gehört zur Naturstoffklasse der Eleutheside. Später konnte gezeigt werden, dass Eleutherobin ähnliche antimitotische Wirkung besitzt wie Paclitaxel. Da das natürliche Vorkommen dieser Verbindung begrenzt ist und bestehende Syntheserouten lang sind, ist die Entwicklung eines effizienten Syntheseweges von großem Interesse. In der vorliegenden Arbeit wird die erste Synthese von 1,2-seco-Cladiellanen als möglichen Zwischenprodukten auf dem Weg zum Eleuthesid-Grundkörper in nur drei Stufen beschrieben. Der erfolgreiche Einsatz eines RuO2/NaIO4-Systems zur oxidativen Zyklisierung von 1,5-Dienen zu Tetrahydrofuranen ist integraler Bestandteil dieses Weges und könnte die Synthese von Eleuthesiden erheblich verkürzen. Ausserdem wird der Naturstoff (S)-Rosiridol, der zuerst aus der Pflanze Rhodiola rosea isoliert werden konnte, in sieben Stufen synthetisiert. Das natürliche (S)-Enantiomere wird durch kinetische Racematspaltung eines intermediären allylischen- / homoallylischen sekundären Alkohols unter Verwendung einer planar-chiralen Form des DMAPs erreicht. Die Einbettung der Guanidineinheit von Arginin in ein 2-Aminoimidazol liefert Argininmimetika mit verringerter Basizität. Solche Mimetika können bei der Entwicklung argininhaltiger Wirkstoffe mit vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften nützlich sein. In dieser Arbeit wird eine effiziente Synthese des neuen Argininmimetikums 2-Aminohomohistidin beschrieben und es wird gezeigt, dass die Einbettung der Guanidineinheit in eine 2-Aminoimidazoleinheit den pKS-Wert um ca. 4 Einheiten senkt. Erste biologische Tests zeigen zudem, dass 2-Aminohomohistidin ein besserer Inhibitor des GABA-Transportproteins GAT-3 ist als Arginin. Die erfolgreiche orthogonale Schützung von 2-Aminohomohistidin erlaubt nun auch die Verwendung dieser Aminosäure bei der Peptidsynthese über gewöhnliche Fmoc-Festphasenprotokolle.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Naturstoffsynthese, Eleutheside, antimitotische Wirkung, Aminosäuren, Vinylimidazole
• Themengebiete: 500 Naturwissenschaften und Mathematik ; 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
• Fakultäten: Fakultät für Chemie und Pharmazie
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 23. November 2005
• 1. Bericht­erstatter:in: Lindel, Thomas