Competence of inhibitory neuron progenitors in the telencephalon

Kotlyarenko, Yana (2025): Competence of inhibitory neuron progenitors in the telencephalon. Dissertation, LMU München: Fakultät für Biologie

Abstract

Inhibitory neurons of the telencephalon are generated from ventral proliferative zones, called ganglionic eminences. Here, progenitor cells mature and differentiate into specialized GABAergic interneurons and projection neurons. This study explored the competence of inhibitory neuron progenitors, how it is influenced by intrinsic and extrinsic factors during neurogenesis, and how this reflects on the downstream neurons they generate. Multiple important aspects were addressed to gain a comprehensive understanding of progenitor behavior at different embryonic developmental stages. First, the developmental patterns from progenitor cells to neuronal precursors were analyzed, comparing inhibitory and excitatory lineages at different stages utilizing single-cell RNA sequencing (scRNA-seq). This comparison highlighted the temporal dynamics and regional differences in neuronal development, particularly between ventral and dorsal telencephalon lineages. Second, a genetic barcoding method was employed to track the clonal relationships and fate commitment of inhibitory progenitors at the single-cell level. Clonal analysis revealed no transcriptomic signatures in the progenitor pool that could lead the differentiation towards a specific cell state. Third, an in-depth analysis of isochronic cohorts of cells labeled with a fluorescent dye and analyzed with scRNA-seq, revealed a link between the changes in gene expression of the progenitors and a shift in the maturation level of newly born neurons at different time points, indicating a possible birthmark in the progenitor-to-neuron transition. Finally, this study explored the intrinsic and extrinsic factors that could affect the competence of progenitors, employing chromatin and gene interaction analyses to uncover the intrinsic mechanisms governing inhibitory lineage progression, and transplantation, to shed light on the role of the environmental factors. Overall, this research provides a framework for understanding the patterning of inhibitory progenitor cells, the factors involved in their competence, and the effect on the differentiation and maturation of their daughter cells.

Abstract

Hemmende Neuronen des Telencephalons entstehen aus ventralen proliferativen Zonen, den sogenannten ganglionischen Eminenzen. Dort reifen Vorläuferzellen heran und differenzieren zu spezialisierten GABAergen Interneuronen und Projektionsneuronen. Diese Arbeit untersucht die Kompetenz inhibitorischer Vorläuferzellen, ihre Regulation durch intrinsische und extrinsische Faktoren während der Neurogenese sowie deren Einfluss auf die nachfolgenden Neuronen. Um das Verhalten der Vorläuferzellen in verschiedenen embryonalen Entwicklungsphasen umfassend zu charakterisieren, wurden mehrere Ansätze kombiniert. Zunächst wurden Entwicklungsverläufe von Vorläuferzellen zu neuronalen Präcursoren mittels Single-Cell RNA Sequencing (scRNA-seq) analysiert und inhibitorische mit exzitatorischen Zelllinien verglichen. Dadurch konnten zeitliche Dynamiken und regionale Unterschiede der neuronalen Entwicklung, insbesondere zwischen ventralem und dorsalem Telencephalon, aufgezeigt werden. Mithilfe genetischer Barcodierung wurde anschließend die klonale Verwandtschaft und Schicksalsfestlegung inhibitorischer Vorläuferzellen auf Einzelzellniveau verfolgt. Die Analysen zeigten, dass innerhalb des Vorläuferpools keine eindeutigen transkriptomischen Signaturen existieren, die eine Differenzierung in einen bestimmten Zelltyp vorhersagen. Eine detaillierte Untersuchung isochroner, mit Fluoreszenzfarbstoff markierter Zellkohorten enthüllte zudem eine Verbindung zwischen Veränderungen in der Genexpression der Vorläufer und dem Reifegrad der neu gebildeten Neuronen zu verschiedenen Zeitpunkten. Dies weist auf eine mögliche „Geburtsmarke“ im Übergang von der Vorläuferzelle zur reifen Nervenzelle hin. Abschließend wurden intrinsische und extrinsische Faktoren identifiziert, die die Kompetenz der Vorläuferzellen beeinflussen. Chromatin- und Geninteraktionsanalysen verdeutlichten die intrinsischen Mechanismen der inhibitorischen Linienentwicklung, während Transplantationsexperimente die Bedeutung umweltbedingter Einflüsse hervorhoben. Insgesamt bietet diese Arbeit ein umfassendes Rahmenkonzept zum Verständnis der Musterbildung inhibitorischer Vorläuferzellen, der zugrunde liegenden Regulationsmechanismen und deren Auswirkungen auf Differenzierung und Reifung der entstehenden Neuronen.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Neuron, Progenitors, Thelencephalon, Inhibitory
• Themengebiete: 500 Naturwissenschaften und Mathematik ; 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
• Fakultäten: Fakultät für Biologie
• Sprache der Hochschulschrift: Englisch
• Datum der mündlichen Prüfung: 9. Oktober 2025
• 1. Bericht­erstatter:in: Enard, Wolfgang