Analysen ausgewählter Wirk- und Impfstoffkandidaten gegen COVID-19 und künftige Diseases X

Auste, Arne Sven (2024): Analysen ausgewählter Wirk- und Impfstoffkandidaten gegen COVID-19 und künftige Diseases X. Dissertation, LMU München: Tierärztliche Fakultät

Abstract

Eine Disease X ist laut Definition der WHO eine schwerwiegende Epidemie, die durch einen bis dahin nicht als humanpathogen bekannten Erreger ausgelöst wird. Knapp zwei Jahre nach Entwicklung dieses Konzepts trat SARS CoV 2 als erstes Beispiel einer Disease X auf und löste zu Beginn des Jahres 2020 die COVID 19-Pandemie aus. Innerhalb von nur elf Monaten nach Ausrufung des internationalen Gesundheitsnotstandes durch die WHO wurde die erste Impfung gegen COVID 19 in der EU zugelassen – ein Prozess, der sonst einige Jahre dauert und zeigt, dass nach der Sicherheit dem Faktor Zeit im Kontext einer Disease X ebenfalls eine große Bedeutung zukommt. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich daher mit der Untersuchung von Wirk- und Impfstoffkandidaten gegen COVID 19, deren Erkenntnisse für weitere Diseases X nützlich sein können. Um als Leitstruktur in der Medikamentenentwicklung gegen COVID 19 dienen zu können, wurde die anti-coronavirale Wirkung des sekundären Pflanzenstoffes Epigallocatechingallat untersucht. Dabei zeigte sich dessen hemmende Wirkung in vitro, die sich nicht nur auf SARS CoV 2 beschränkt, sondern mit SARS CoV und MERS CoV auch zwei weitere Betacoronaviren einschließt. Daneben wurden zwei Impfstoffkandidaten gegen COVID 19 hinsichtlich ihrer Immunogenität und Sicherheit vergleichend untersucht: ein rekombinantes Masernimpfvirus, das für das Spikeprotein von SARS CoV 2 kodiert, und als Proteinimpfstoff das Aluminiumhydroxid-adjuvantierte Spikeprotein. Während das rekombinante Masernimpfvirus eine Th1-Immunantwort auslöst, die syrische Goldhamster vor einer schweren Erkrankung schützt, löst der Proteinimpfstoff eine Th2-Immunantwort aus, die im Hamster zu einer sogenannten Vaccine Associated Enhanced Respiratory Disease führt. Rekombinante Masernimpfviren zeichnen sich daher und auch durch den bereits langen Einsatz von Masernimpfstoffen im Menschen durch ihre hohe Sicherheit aus. Sie sind allerdings komplex in ihrer Herstellung, sodass eine weitere Studie auf deren Vereinfachung abzielte. Dabei konnte das erste System zur Herstellung rekombinanter Masernimpfviren entwickelt werden, welches nur aus zwei statt bisher mindestens vier essenziellen Komponenten besteht. Dies reduziert die Fehleranfälligkeit in der Anwendung und eröffnet weiteres Optimierungspotenzial hinsichtlich der Effizienz. So ist nun die Impfstoffplattform rekombinante Masernimpfviren durch ihre leichtere und potenziell schnellere Anwendung besser etabliert, um auch gegen die nächste Disease X innerhalb kurzer Zeit einen Impfstoffkandidaten hervorbringen zu können.

Abstract

According to the WHO definition, a Disease X is a serious epidemic caused by a pathogen not previously known to be human pathogenic. Less than two years after this concept was developed, SARS CoV 2 emerged as the first example of a Disease X and triggered the COVID 19 pandemic at the beginning of 2020. Within only eleven months of the WHO declaring an international public health emergency, the first vaccination against COVID 19 was licensed in the EU – a process that usually takes several years and shows that, after safety, time is also an important factor in the context of a Disease X. The present work therefore addresses the investigation of drug and vaccine candidates against COVID 19, the findings of which may be useful for further Diseases X. In order to be able to serve as a lead structure in drug development against COVID 19, the anti-coronaviral effect of the secondary plant metabolite epigallocatechin gallate was investigated. This showed its inhibitory effect in vitro, which is not only limited to SARS CoV 2, but also includes two other betacoronaviruses, SARS CoV and MERS CoV. In addition, two vaccine candidates against COVID 19 were comparatively investigated with regard to their immunogenicity and safety: a recombinant measles vaccine virus encoding the spike protein of SARS CoV 2 and, as a protein vaccine, the aluminium hydroxide-adjuvanted spike protein. While the recombinant measles vaccine virus elicits a Th1 immune response that protects Syrian golden hamsters from severe disease, the protein vaccine elicits a Th2 immune response that leads to so-called vaccine associated enhanced respiratory disease in the hamster. Recombinant measles vaccine viruses are therefore characterised by their high safety, and also because of the long use of measles vaccines in humans. However, they are complex to generate, so another study aimed to simplify their generation. The first system for the generation of recombinant measles vaccine viruses was developed, which consists of only two essential components instead of at least four. This reduces the susceptibility to errors in the application and paves the way for further potential optimisation in terms of efficiency. Thus, the vaccine platform recombinant measles vaccine virus is now better established due to its easier and potentially faster application, in order to be able to generate a vaccine candidate also against the next Disease X within a short time.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 500 Naturwissenschaften und Mathematik ; 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 590 Tiere (Zoologie)
• Fakultäten: Tierärztliche Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 10. Februar 2024
• 1. Bericht­erstatter:in: Straubinger, Reinhard