Elektronenreiches, siliziumhaltiges Phosphinan für schnelle Pd-katalysierte C-X-Kupplungsreaktionen und Katalytische und mechanistische Untersuchungen zur Umsetzung von Isocyanat

Kräh, Sabrina (2023): Elektronenreiches, siliziumhaltiges Phosphinan für schnelle Pd-katalysierte C-X-Kupplungsreaktionen und Katalytische und mechanistische Untersuchungen zur Umsetzung von Isocyanat. Dissertation, LMU München: Fakultät für Chemie und Pharmazie

Abstract

Die Optimierung zu kostengünstigen und umweltschonenden, industriellen Prozessen ist heutzutage wichtiger denn je. Die Unterstützung durch die Wissenschaft kann dazu einen wichtigen Beitrag leisten. Dies kann einerseits durch die Entwicklung neuer Katalysatorsysteme erreicht werden, andererseits auch durch die mechanistische Untersuchung bestehender Verfahren und Katalysen. Das Ziel der beiden Projekte dieser Dissertation ist die Verbesserung industriell relevanter Prozesse. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde ein alternativer Phos-Ligand für Pd-katalysierte C-X-Kupplungsreaktionen entwickelt. Das Design des Liganden wurde an die modernen Anforderungen für Kupplungsreaktionen angepasst. Durch neue elektronische und sterische Eigenschaften wurde ein effizienter Ligand für den Einsatz in Buchwald-Hartwig- und Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplungsreaktionen von heteroatomhaltigen Substraten geschaffen. Der Ligand wurde zunächst durch eine fünfstufige Synthese hergestellt. Der letzte Synthese-Schritt wurde optimiert, um eine Ausbeute des Liganden von herausragenden 95 % zu erreichen. Im nächsten Schritt wurden die Reaktionsbedingungen beider Kreuzkupplungsreaktionen optimiert. Für die C-C- und C-N-Kupplungsreaktionen wurden jeweils sechs verschiedene Parameter variiert, um ideale Rahmenbedingungen zu schaffen. Dies führte zu einer mehr als 18-fachen Aktivitätssteigerung im Vergleich zu dem literaturbekannten XPhos-Liganden. Mit den optimierten Reaktionsbedingungen wurde eine Palette von insgesamt 21 pharmazeutisch relevanten Kupplungsprodukten in Pd-katalysierten C-C- und C-N-Kupplungsreaktionen mit dem synthetisierten Liganden in sehr guten Ausbeuten unter milden Reaktionsbedingungen hergestellt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde ein Katalysatorscreening für die Herstellung von Iminooxadiazindion durchgeführt. Insgesamt 14 verschiedene Katalysatoren wurden getestet, darunter konnten neun Iminooxadiazindion bilden. Zusätzlich wurde das Additiv HFIP verwendet, was im Gegensatz zu den bekannten Katalysatoren eine Aktivitätssteigerung um das 1.5-fache erzielte. Um ein mechanistisches Verständnis für die Bildung von Iminooxadiazindion zu erhalten, wurden Orbitrap-MS-Messungen der Katalyselösungen mit insgesamt sieben verschiedenen Katalysatoren durchgeführt. Intermediate konnten dabei detektiert werden, die erste Hinweise auf den Reaktionsweg von Iminooxadiazindion liefern. Damit ist ein Grundstein für weitere Untersuchungen des Mechanismus gelegt, der bisher völlig ungeklärt war und für die Industrie ein wichtiges Werkzeug für die Entwicklung alternativer und effektiver Katalysatoren darstellt. Des Weiteren wurde der Acetat-initiierte Mechanismus der Bildung von Carbodiimid aus tertiären Isocyanaten analytisch untersucht. Für den neuen Katalysator wurde ein Mechanismus bestehend aus der Aktivierung des Präkatalysators und einem katalytischen Zyklus mittels Orbitrap-MS postuliert, der die Unterschiede zur Acetat-initiierten Katalyse von primären Isocyanat zu Isocyanurat aufzeigt. Dieses Projekt zeigt die Relevanz der mechanistischen Untersuchung für die Verbesserung von industriellen Prozessen und deren Katalysatoren.

Abstract

Optimization to cost-effective and environmentally friendly, industrial processes is more important today than ever before. The support of science can make a major contribution to this. It can be achieved by the development of new catalyst systems on the one hand, but also by the mechanistic investigation of existing procedures and catalysts on the other hand. The aim of the two projects of this dissertation is the improvement of industrially relevant processes. In the first part of this thesis, an alternative Phos ligand for Pd-catalyzed C-X coupling reactions was developed. The design of the ligand was adapted to the modern requirements of coupling reactions. New electronic and steric properties were used to create an efficient ligand for the use in Buchwald-Hartwig and Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of heteroatom-containing substrates. The ligand was first prepared by a five-step synthesis. The last synthesis step was optimized to achieve an outstanding 95% yield. In the next step, the reaction conditions of both cross-coupling reactions were optimized. Six different parameters were varied for each of the C-C and C-N coupling reactions to achieve ideal conditions. This resulted in a more than 18-fold increase in activity compared to the literature known XPhos ligand. With the optimized reaction conditions, a range of a total of 21 pharmaceutically relevant coupling products were prepared in Pd-catalyzed C-C and C-N coupling reactions with the synthesized ligand in very good yields under mild reaction conditions. In the second part of this thesis, a catalyst screening for the preparation of iminooxadiazinedione was performed. A total of 14 different catalysts were tested, among which nine were able to form iminooxadiazinedione. In addition, the additive HFIP was used, which, in contrast to the known catalysts, achieved a 1.5-fold increase in activity. To obtain a mechanistic understanding of the formation of the asymmetric trimer, Orbitrap-MS measurements of the catalytic solutions were performed with a total of seven different catalysts. Intermediates were detected, providing initial evidence for the reaction pathway of iminooxadiazinedione. This lays a foundation for further investigation of the mechanism, which was previously completely unclear and provides an important tool for the industry to develop alternative and effective catalysts. Furthermore, the acetate-initiated mechanism of carbodiimide formation from tertiary isocyanates was investigated. A mechanism consisting of activation of the precatalyst and a catalytic cycle using Orbitrap-MS was postulated for the applied catalyst, revealing differences from acetate-initiated catalysis of primary isocyanate to isocyanurate. This project demonstrates the relevance of mechanistic investigation for the improvement of industrial processes and their catalysts.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 500 Naturwissenschaften und Mathematik ; 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
• Fakultäten: Fakultät für Chemie und Pharmazie
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 2. November 2023
• 1. Bericht­erstatter:in: Trapp, Oliver