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Ein fruktosyliertes Peptid, abgeleitet von einem Kollagen II T-Zell-Epitop zur Langzeitbehandlung von Arthritis (FIA-CIA) in Mäusen
Ein fruktosyliertes Peptid, abgeleitet von einem Kollagen II T-Zell-Epitop zur Langzeitbehandlung von Arthritis (FIA-CIA) in Mäusen
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemische entzündliche Autoimmunerkrankung, die vor allem die Gelenke betrifft. Peptide verschiedener Proteine haben in einigen experimentellen Tiermodellen der RA eine Wirkung gezeigt. Wir untersuchten die Arthritisentwicklung bei männlichen DBA/1-Mäusen, denen am Tag 0 und 21 bovines Kollagen II (bCII) und humanes Fibrinogen (hFib) injiziert wurde, was bei 100 % der immunisierten Mäuse zu einer stabilen und reproduzierbaren Krankheitsinduktion führte (FIA-CIA). In einer zweiten Studie wurden zwei bCII-abgeleitete Peptide dreimal im Laufe von sechs Wochen nach der FIA-CIA-Induktion verabreicht, um die Auswirkungen auf die Arthritis zu testen. Die Mäuse wurden wöchentlich auf Arthritis untersucht, und in den Seren, die an den Tagen 0, 14, 35, 56 und 84 entnommen wurden, wurden Antikörper gegen citrullinierte Peptide (ACPAs) bestimmt. Die Histologie der Hinterpfoten wurde am Ende des Versuchs durchgeführt. Die intravenöse Verabreichung von Peptid 90578, einem neuartigen fruktosylierten Peptid, das von dem immundominanten T-Zell-Epitop von bCII abgeleitet ist, in einer Dosierung von 1mg/kg führte zu signifikanten positiven Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisparameter und auf die Arthritis-Histologie-Scores, die über 12 Wochen anhielten. Das Überleben war bei den mit Peptid 90578 behandelten Mäusen tendenziell verbessert. Die intravenöse Verabreichung des reinen löslichen Peptids 90578 ohne Adjuvantien ist ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von RA, wobei die Behandlung zu einem Zeitpunkt beginnt, zu dem bereits ACPAs vorhanden sind. Die Ergebnisse ergänzen die vorhandenen Daten zur Peptid-"Impfung" gesunder Tiere oder zur Behandlung mit rekombinanten Peptiden, die Viren oder komplexe biologische Verbindungen exprimieren., Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic inflammatory autoimmune disease which affects primarily the joints. Peptides of several proteins have shown an effect in some experimental animal models of RA. We investigated arthritis development in male DBA/1 mice which were injected with bovine collagen II (bCII) and human fibrinogen (hFib) on day 0 and 21, leading to stable and reproducible disease induction in 100% of immunized mice (FIA-CIA). In a second study, two bCII – derived peptides were given three times in the course of six weeks after FIA-CIA induction to test for impact on arthritis. Mice were scored weekly for arthritis and anti-citrullinated peptide antibodies (ACPAs) were determined in the sera taken on days 0, 14, 35, 56 and 84. Histology of the hind paws was performed at the end of the experiment. Intravenous administration of peptide 90578, a novel fructosylated peptide derived from the immunodominant T-cell epitope of bCII, at a dosage of 1mg/kg resulted in significant beneficial effects on clinical outcome parameters and on the arthritis histology scores which was sustained over 12 weeks. Survival tended to be improved in peptide 90578-treated mice. Intravenous administration of pure soluble peptide 90578 without adjuvants is a promising approach to treat RA, with treatment starting at a time when ACPAs are already present. The results complement existing data on peptide “vaccination” of healthy animals, or on treatment using recombinant peptide expressing virus or complex biological compounds.
Rheumatoide Arthritis, Tiermodell
Wenhart, Clara
2023
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Wenhart, Clara (2023): Ein fruktosyliertes Peptid, abgeleitet von einem Kollagen II T-Zell-Epitop zur Langzeitbehandlung von Arthritis (FIA-CIA) in Mäusen. Dissertation, LMU München: Faculty of Veterinary Medicine
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Abstract

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemische entzündliche Autoimmunerkrankung, die vor allem die Gelenke betrifft. Peptide verschiedener Proteine haben in einigen experimentellen Tiermodellen der RA eine Wirkung gezeigt. Wir untersuchten die Arthritisentwicklung bei männlichen DBA/1-Mäusen, denen am Tag 0 und 21 bovines Kollagen II (bCII) und humanes Fibrinogen (hFib) injiziert wurde, was bei 100 % der immunisierten Mäuse zu einer stabilen und reproduzierbaren Krankheitsinduktion führte (FIA-CIA). In einer zweiten Studie wurden zwei bCII-abgeleitete Peptide dreimal im Laufe von sechs Wochen nach der FIA-CIA-Induktion verabreicht, um die Auswirkungen auf die Arthritis zu testen. Die Mäuse wurden wöchentlich auf Arthritis untersucht, und in den Seren, die an den Tagen 0, 14, 35, 56 und 84 entnommen wurden, wurden Antikörper gegen citrullinierte Peptide (ACPAs) bestimmt. Die Histologie der Hinterpfoten wurde am Ende des Versuchs durchgeführt. Die intravenöse Verabreichung von Peptid 90578, einem neuartigen fruktosylierten Peptid, das von dem immundominanten T-Zell-Epitop von bCII abgeleitet ist, in einer Dosierung von 1mg/kg führte zu signifikanten positiven Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisparameter und auf die Arthritis-Histologie-Scores, die über 12 Wochen anhielten. Das Überleben war bei den mit Peptid 90578 behandelten Mäusen tendenziell verbessert. Die intravenöse Verabreichung des reinen löslichen Peptids 90578 ohne Adjuvantien ist ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von RA, wobei die Behandlung zu einem Zeitpunkt beginnt, zu dem bereits ACPAs vorhanden sind. Die Ergebnisse ergänzen die vorhandenen Daten zur Peptid-"Impfung" gesunder Tiere oder zur Behandlung mit rekombinanten Peptiden, die Viren oder komplexe biologische Verbindungen exprimieren.

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic inflammatory autoimmune disease which affects primarily the joints. Peptides of several proteins have shown an effect in some experimental animal models of RA. We investigated arthritis development in male DBA/1 mice which were injected with bovine collagen II (bCII) and human fibrinogen (hFib) on day 0 and 21, leading to stable and reproducible disease induction in 100% of immunized mice (FIA-CIA). In a second study, two bCII – derived peptides were given three times in the course of six weeks after FIA-CIA induction to test for impact on arthritis. Mice were scored weekly for arthritis and anti-citrullinated peptide antibodies (ACPAs) were determined in the sera taken on days 0, 14, 35, 56 and 84. Histology of the hind paws was performed at the end of the experiment. Intravenous administration of peptide 90578, a novel fructosylated peptide derived from the immunodominant T-cell epitope of bCII, at a dosage of 1mg/kg resulted in significant beneficial effects on clinical outcome parameters and on the arthritis histology scores which was sustained over 12 weeks. Survival tended to be improved in peptide 90578-treated mice. Intravenous administration of pure soluble peptide 90578 without adjuvants is a promising approach to treat RA, with treatment starting at a time when ACPAs are already present. The results complement existing data on peptide “vaccination” of healthy animals, or on treatment using recombinant peptide expressing virus or complex biological compounds.