Synthese und Charakterisierung von tropos und atropos Phosphorliganden & Untersuchung der SDE-Aktivität derivatisierter Aminosäuren in achiraler Umgebung

Auras, Stefanie (2021): Synthese und Charakterisierung von tropos und atropos Phosphorliganden & Untersuchung der SDE-Aktivität derivatisierter Aminosäuren in achiraler Umgebung. Dissertation, LMU München: Fakultät für Chemie und Pharmazie

Abstract

Die Entwicklung von effizienten Katalysatoren für enantioselektive Reaktionen ist von großer Bedeutung für Wissenschaft und Industrie. Der Einsatz stereodynamischer Katalysatoren, die molekulare Wechselwirkungen eingehen, ist ein leistungsfähiges Instrument zur Kontrolle der Stereochemie einer katalytischen Reaktion. Ein entscheidender Faktor beim rationalen Design effizienter Katalysatoren ist die Frage der Chiralitätsübertragung in der Katalyse. Die vorgelegte Dissertation widmet sich diesem Themenkomplex in vier Kapiteln. In den ersten drei wurden unterschiedliche Phosphoramidit- und Bisphosphinitliganden synthetisiert und charakterisiert und deren Anwendung in der enantioselektiven Rh-katalysierten Hydrierung untersucht. Im letzten Kapitel wurde die Selbstdisproportionierung von Enantiomeren (SDE) unter achiralen Bedingungen untersucht. Im ersten Kapitel wurde ein hochdynamischer Phosphoramiditligand synthetisiert und charakterisiert, der über eine implementierte Ibuprofeneinheit als Selektand verfügt. Durch die Interaktion mit einem geeigneten Selektor gelang es den entsprechenden Rh-Katalysator zu einem gewissen Teil auszurichten. Die Grundlage für die Ausrichtung und die dadurch hervorgerufene Chiralitätsübertragung in der Rh katalysierten Hydrierung beruht auf der Bildung nicht-kovalenter, diastereomerer Addukte unterschiedlicher Energie. Im zweiten Teil der Dissertation wurden Dihydroazepin-verbrückte Biphenole, N-acyliert mit Aminosäuren, aufgebaut, die bei Raumtemperatur atrop vorliegen, jedoch bei erhöhter Temperatur flexibel werden. Durch zentral-zu-axiale Chiralitätsübertragung können die Biphenole ausgerichtet werden. Die Verbindungen wurden mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Circulardichroismus (HPLC-CD) untersucht und es konnte die Inversionsbarriere der Biarylachse mittels einer neu entwickelten stopped-flow Drei-Säulen-Chromatographie Technik bestimmt werden. Der Rh-Komplex des Pivaloylglycin-modifizierten Biphenyls konnte erfolgreich in der enantioselektiven katalytischen Hydrierung von 2-Acetamidoacrylat (MAA) und Methyl-2-acetamido-3-phenylacrylat (MAC) mit Enantiomerenüberschüssen von bis zu 94% eingesetzt werden. Auf diesen Ergebnissen aufbauend wurde im dritten Teil der Dissertation durch eine einfache, modulare diastereoselektive Synthese ein Diamid-verbrücktes Biarylsystem aufgebaut. Entscheidend ist die Verwendung eines atropen Biarylgrundgerüsts, wobei nur ein Enantiomer mit einem chiralen Diamin reagiert. Das Diamid-verbrückte BINOL zeigte interessantes Aggregationsverhalten in deuteriertem Dimethylsulfoxid. Abschließend wurde der Bisphosphinitligand in der enantioselektiven Rh katalysierten Hydrierung von MAA und MAC mit Selektivitäten von bis zu 20% ee eingesetzt. Molekulare Interaktion und die Ausbildung nicht-kovalenter Aggregate sind die Grundlage für das Phänomen der Selbstdisproportionierung von Enantiomeren (SDE) von skalemischen Verbindungen unter achiralen Bedingungen. Im letzten Teil der vorgelegten Dissertation wurden verschiedene fluorierte und nitrierte Aminosäurederivate synthetisiert und deren SDE-Aktivität wurde mittels NMR Spektroskopie und Säulenchromatographie untersucht. Hierbei konnten für die skalemischen Mischungen große Signalaufspaltungen sowie große Signalverschiebungen für die enantiomerenreinen und racemischen Proben in den NMR-Spektren beobachtet werden. Darüber hinaus konnte der Einfluss der Konzentration und des Substitutionsmusters der Probe auf die SDE-Aktivität untersucht werden. Durch die säulenchromatographische Trennung skalemischer Mischungen an achiraler Phase konnten Fraktionen mit unterschiedlichen Enantiomerenüberschüssen erhalten werden.

Abstract

The development of efficient catalysts for enantioselective reactions is of tremendous importance in science and industry. The use of stereodynamic catalysts that undergo molecular interactions is a powerful tool for controlling the stereochemistry of a catalytic reaction. A critical factor in the rational design of efficient catalysts is the issue of chirality transfer in catalysis. The presented dissertation is devoted to this complex of topics in four chapters. In the first three, different phosphoramidite and bisphosphinite ligands were synthesized and characterized and their application in the enantioselective Rh-catalyzed hydrogenation was investigated. In the last chapter, the self-disproportionation of enantiomers (SDE) under achiral conditions was investigated. In the first chapter, a highly dynamic phosphoramidite ligand was synthesized and characterized, which contains an implemented ibuprofen unit as selectand. By interacting with a suitable selector, it was possible to align the corresponding Rh catalyst to a certain extent. The alignment and resulting chirality transfer in Rh-catalyzed hydrogenations is based on the formation of non-covalent, diastereomeric adducts of different energy. In the second part of the dissertation, dihydroazepine-bridged biphenols, N-acylated with amino acids, were constructed, which are atropic at room temperature but become flexible at elevated temperature. Central-to-axial chirality transfer allows the biphenols to be aligned. The compounds were investigated by high-performance liquid chromatography-circular dichroism (HPLC-CD) and it was possible to determine the inversion barrier of the biaryl axis using a newly developed stopped-flow three-column chromatography technique. The Rh complex of the pivaloylglycine-modified biphenyl was successfully applied in enantioselective catalytic hydrogenation of 2-acetamidoacrylate (MAA) and methyl 2 acetamido-3-phenylacrylate (MAC), achieving enantiomeric excesses of up to 94%. Based on these results, a diamide-bridged biaryl system was constructed in the third part of the dissertation by a simple modular diastereoselective synthesis. Crucial is the use of an atropic biaryl backbone, whereby only one enantiomer reacts with a chiral diamine. The diamide-bridged BINOL showed interesting aggregation behavior in deuterated dimethyl sulfoxide. Finally, the bisphosphinite ligand was used in the enantioselective Rh-catalyzed hydrogenation of MAA and MAC with selectivities of up to 20% ee. Molecular interaction and the formation of non-covalent aggregates are the basis for the phenomenon of self-disproportionation of enantiomers (SDE) of scalemic compounds under achiral conditions. In the last part of the present dissertation, different fluorinated and nitrated amino acid derivatives were synthesized and their SDE activity was investigated by NMR spectroscopy and column chromatography. Here, large signal splittings were observed for the scalemic mixtures as well as large signal shifts for the enantiomerically pure and racemic samples in the NMR spectra. Furthermore, the influence of the concentration and substitution pattern of the sample on the SDE activity could be investigated. Column chromatographic separation of scalemic mixtures on an achiral phase gave fractions with different enantiomeric excesses.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 500 Naturwissenschaften und Mathematik ; 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
• Fakultäten: Fakultät für Chemie und Pharmazie
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 17. November 2021
• 1. Bericht­erstatter:in: Trapp, Oliver