Expression des 5-HT1A-Rezeptors als Parameter für die retrospektive Belastungseinschätzung in Nagermodellen

Schönhoff, Katharina (2021): Expression des 5-HT1A-Rezeptors als Parameter für die retrospektive Belastungseinschätzung in Nagermodellen. Dissertation, LMU München: Tierärztliche Fakultät

Abstract

Experimentelle und klinische Daten suggerieren einen Einfluss von serotonerger Neurotransmission auf die Stressantwort sowie die Anfallsschwelle bei Patienten mit Epilepsie und Epilepsie-assoziierten psychiatrischen Komorbiditäten. Möglicherweise eignet sich die 5-HT1A-Rezeptorexpression als Biomarker für die Belastungseinschätzung in Tiermodellen. In μPET-Studien unserer Arbeitsgruppe konnte in Stress- und Epilepsiemodellen ein erhöhtes Bindungspotential des 5-HT1A-Rezeptor-Liganden [18F]MPPF bei Ratten nachgewiesen werden. Ursächlich dafür kann die Erhöhung der Rezeptorexpression oder eine Reduktion der extrazellulären Serotoninkonzentration, und dadurch Reduktion der kompetitiven Hemmung durch den endogenen Liganden, sein. Auf Basis dieser Ergebnisse sollte untersucht werden, ob die potentielle Nutzung der 5-HT1A-Rezeptorexpression als Biomarker zur Belastungseinschätzung in Nagermodellen bestätigt werden kann. Unter Anwendung stereologischer Prinzipien wurde die 5-HT1A-Rezeptorexpression in immunhistochemisch gefärbten Gehirngewebeschnitten von Ratten aus einem Restraint-Stressmodell sowie zwei Post-Status-Epilepticus-Modellen quantifiziert. Die Auswahl der untersuchten Gehirnregionen erfolgte auf Grundlage der μPET-Studienergebnisse. Es wurden das Septum und verschiedene Subregionen des Hippocampus untersucht. Die Quantifizierung der 5-HT1A-Rezeptorexpression zeigte eine reduzierte optische Dichte in der CA3-Region im elektrischen Post-Status-Epilepticus-Modell und in der CA1-Region im Restraint-Stressmodell. In dem chemischen Post-Status-Epilepticus-Modell zeigte die Analyse keine Unterschiede zwischen den experimentellen Gruppen. Modellspezifisch wies eine Korrelationsanalyse auf eine Verbindung zwischen der 5-HT1A-Rezeptorexpression und einigen der μPET-Daten sowie Anfalls- und Verhaltensparametern hin. Zusammenfassend sprechen die vorliegenden Ergebnisse gegen eine ausgeprägte Veränderung der 5-HT1A-Rezeptorexpression in den untersuchten Gehirnregionen. Die erhobenen Daten legen nahe, dass die zuvor gezeigten Veränderungen der Bindung des μPET-Tracers auf eine Reduktion des endogenen Serotonins zurückzuführen ist. Die

Abstract

Experimental and clinical data suggest an impact of serotonergic neurotransmission on stress response and seizure susceptibility in patients with epilepsy, as well as on epilepsy- associated comorbidities. 5-HT1A receptor expression is a potential biomarker candidate for severity assessment in animal models. In μPET studies, previously completed by our group, an increased binding potential of the 5-HT1A receptor ligand [18F]MPPF was shown in stress and epilepsy models in rats. The reason for an increased binding potential could be an enhanced 5-HT1A receptor expression or reduced endogenous serotonin levels and therefore a reduction of the competitive inhibition by the endogenous ligand. Based on these results, the potential use of the 5-HT1A receptor expression as a biomarker candidate for severity assessment in animal models was evaluated. Applying stereologic principles, the 5-HT1A receptor expression was quantified in immunohistochemically stained rat brain sections. These were derived from two post-status epilepticus models and one restraint stress model. Selection of the regions of interest was based on μPET results. Septum and subregions of the hippocampus were analysed. Immunohistochemically based quantification showed a reduced optical density in the hippocampal CA3 subregion in the electrical post-status epilepticus model and in the hippocampal CA1 subregion in the restraint stress model. In the chemical post-SE model, expression rates were comparable in all brain regions of interest. Model specific correlations indicated a potential link of 5-HT1A receptor expression with μPET data, as well as ictogenesis, seizure and behavioural parameters. In conclusion, the results obtained in this study do not indicate widespread alterations of the receptor expression in the examined brain regions. In regard of previously assessed μPET data, the results indicate reduced serotonin levels rather than enhanced receptor density as an explanation for changes in [18F]MPPF binding. The correlation analysis points to a potential connection between 5-HT1A receptor expression and ictogenesis, seizure termination and behavioural patterns. Since these findings are model-specific, the generalizability should be further evaluated in future studies using other models and species.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Themengebiete: 500 Naturwissenschaften und Mathematik ; 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 590 Tiere (Zoologie)
• Fakultäten: Tierärztliche Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 17. Juli 2021
• 1. Bericht­erstatter:in: Potschka, Heidrun