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Die Rolle eosinophiler Granulozyten in der Infarktheilung und im kardialen Remodeling nach einem akuten Myokardinfarkt
Die Rolle eosinophiler Granulozyten in der Infarktheilung und im kardialen Remodeling nach einem akuten Myokardinfarkt
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von eosinophilen Granulozyten auf die Infarktheilung und das kardiale Remodeling nach einem akuten Myokardinfarkt untersucht. Nach einer transienten Koronarligatur zeigten die Eosinophilen-defizienten Tiere im PET zwar eine ähnliche Infarktgröße wie die Kontrollgruppe, aber signifikant bessere linksventrikulären Funktionsparameter sowie eine verringerte Ventrikeldilatation und Hypertrophie. Diese Effekte verstärkten sich über den Verlauf der Infarktheilung. Diese Tatsache lässt darauf schließen, dass die Eosinophilen weniger Einfluss auf den Ischämie-Reperfusionsschaden selbst als vielmehr auf den Prozess des kardialen Remodelings nehmen. In den histologischen Untersuchungen wurde bestätigt, dass eosinophile Granulozyten das Infarktgebiet infiltrieren. Histologisch wiesen die Knockout-Tiere eine verminderte Fibrose, eine höhere Gefäßdichte und eine reduzierte Anzahl an Makrophagen im Periinfarktbereich auf. Durchflusszytometrisch wurde die Immunzellkomposition im Blut und im Herzen untersucht und die Effektivität des genetischen Knockouts bestätigt. Im Blut war ein systemischer Anstieg der Eosinophilen, Neutrophilen und Monozyten nach Infarktinduktion zu detektieren. In der Dynamik der Immunzellkomposition war kein Unterschied zwischen Knockout- und Wildtypgruppe zu erkennen. Im Herzen konnte die Dynamik der Rekrutierung von Eosinophilen, Neutrophilen und Makrophagen infolge des Infarktes aufgezeigt werden. Die Wildtyp-Gruppe wies signifikant mehr Makrophagen auf als die Knockout-Gruppe. Dies deutet auf einen direkten oder indirekten chemotaktischen Effekt durch die eosinophilen Granulozyten hin. Als potentielle Mechanismen konnten Zytokine und Chemokine ausgemacht werden, über die die Eosinophilen Einfluss auf die Immunzellrekrutierung und das kardiale Remodeling nehmen könnten. Hierbei bedarf es jedoch weiterer Forschung, um die zugrundeliegenden Mechanismen besser zu verstehen. Aus diesen Erkenntnissen könnten sich Strategien zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts ableiten lassen, bei denen die Aktivierung eosinophiler Granulozyten beeinflusst wird., This study examined the role of eosinophils in infarct healing and cardiac remodeling after an acute myocardial infarction. After a transient coronary artery ligation, in the PET study the eosinophil-deficient mice showed a similar infarct size as the control group, but significantly better left ventricular function and less dilatation and hypertrophy. This effect became more prominent during infarct healing until the second measurement. This implies that the eosinophils might not affect the ischemia reperfusion injury itself, but rather the maladaptive process of cardiac remodeling. Histological analyses revealed that eosinophils infiltrate the infarcted myocardium. The eosinophil-deficient mice showed an attenuated myocardial fibrosis, a higher capillary density and less macrophages in the periinfarct region. The inflammatory cell composition in the blood and in heart was analyzed using flow cytometry. After ischemia reperfusion injury a systemic rise in eosinophil, neutrophil and monocyte count could be detected in the blood. Apart from the lack of eosinophils, there was no difference in the dynamics of immune cells in the blood. In the heart, the dynamics of eosinophils, neutrophils and macrophages were analyzed after coronary artery ligation. The control group showed significantly more macrophages in the infarcted apex than the eosinophil-deficient group. This indicates a potential direct or indirect effect of the eosinophils on the recruitment of monocytes and macrophages and thereby an impact on infarct healing. Using proteome analysis, potential cytokines, chemokines and pathways were identified, by which eosinophils could influence the immune cell recruitment and the cardiac remodeling. Further research needs to be conducted to better understand the underlying pathways of infarct healing and cardiac remodeling. These findings could lead to the development of therapeutic strategies for the treatment of acute myocardial infarction.
akuter Myokardinfarkt, Infarktheilung, kardiales Remodeling, Ischämie-Reperfusionsschaden, eosinophile Granulozyten
Bürgener, Niklas
2020
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Bürgener, Niklas (2020): Die Rolle eosinophiler Granulozyten in der Infarktheilung und im kardialen Remodeling nach einem akuten Myokardinfarkt. Dissertation, LMU München: Faculty of Veterinary Medicine
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Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von eosinophilen Granulozyten auf die Infarktheilung und das kardiale Remodeling nach einem akuten Myokardinfarkt untersucht. Nach einer transienten Koronarligatur zeigten die Eosinophilen-defizienten Tiere im PET zwar eine ähnliche Infarktgröße wie die Kontrollgruppe, aber signifikant bessere linksventrikulären Funktionsparameter sowie eine verringerte Ventrikeldilatation und Hypertrophie. Diese Effekte verstärkten sich über den Verlauf der Infarktheilung. Diese Tatsache lässt darauf schließen, dass die Eosinophilen weniger Einfluss auf den Ischämie-Reperfusionsschaden selbst als vielmehr auf den Prozess des kardialen Remodelings nehmen. In den histologischen Untersuchungen wurde bestätigt, dass eosinophile Granulozyten das Infarktgebiet infiltrieren. Histologisch wiesen die Knockout-Tiere eine verminderte Fibrose, eine höhere Gefäßdichte und eine reduzierte Anzahl an Makrophagen im Periinfarktbereich auf. Durchflusszytometrisch wurde die Immunzellkomposition im Blut und im Herzen untersucht und die Effektivität des genetischen Knockouts bestätigt. Im Blut war ein systemischer Anstieg der Eosinophilen, Neutrophilen und Monozyten nach Infarktinduktion zu detektieren. In der Dynamik der Immunzellkomposition war kein Unterschied zwischen Knockout- und Wildtypgruppe zu erkennen. Im Herzen konnte die Dynamik der Rekrutierung von Eosinophilen, Neutrophilen und Makrophagen infolge des Infarktes aufgezeigt werden. Die Wildtyp-Gruppe wies signifikant mehr Makrophagen auf als die Knockout-Gruppe. Dies deutet auf einen direkten oder indirekten chemotaktischen Effekt durch die eosinophilen Granulozyten hin. Als potentielle Mechanismen konnten Zytokine und Chemokine ausgemacht werden, über die die Eosinophilen Einfluss auf die Immunzellrekrutierung und das kardiale Remodeling nehmen könnten. Hierbei bedarf es jedoch weiterer Forschung, um die zugrundeliegenden Mechanismen besser zu verstehen. Aus diesen Erkenntnissen könnten sich Strategien zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts ableiten lassen, bei denen die Aktivierung eosinophiler Granulozyten beeinflusst wird.

Abstract

This study examined the role of eosinophils in infarct healing and cardiac remodeling after an acute myocardial infarction. After a transient coronary artery ligation, in the PET study the eosinophil-deficient mice showed a similar infarct size as the control group, but significantly better left ventricular function and less dilatation and hypertrophy. This effect became more prominent during infarct healing until the second measurement. This implies that the eosinophils might not affect the ischemia reperfusion injury itself, but rather the maladaptive process of cardiac remodeling. Histological analyses revealed that eosinophils infiltrate the infarcted myocardium. The eosinophil-deficient mice showed an attenuated myocardial fibrosis, a higher capillary density and less macrophages in the periinfarct region. The inflammatory cell composition in the blood and in heart was analyzed using flow cytometry. After ischemia reperfusion injury a systemic rise in eosinophil, neutrophil and monocyte count could be detected in the blood. Apart from the lack of eosinophils, there was no difference in the dynamics of immune cells in the blood. In the heart, the dynamics of eosinophils, neutrophils and macrophages were analyzed after coronary artery ligation. The control group showed significantly more macrophages in the infarcted apex than the eosinophil-deficient group. This indicates a potential direct or indirect effect of the eosinophils on the recruitment of monocytes and macrophages and thereby an impact on infarct healing. Using proteome analysis, potential cytokines, chemokines and pathways were identified, by which eosinophils could influence the immune cell recruitment and the cardiac remodeling. Further research needs to be conducted to better understand the underlying pathways of infarct healing and cardiac remodeling. These findings could lead to the development of therapeutic strategies for the treatment of acute myocardial infarction.