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Unraveling the functional contribution of Fkbp5 to stress vulnerability. shaking up molecular links between stress and disease
Unraveling the functional contribution of Fkbp5 to stress vulnerability. shaking up molecular links between stress and disease
Despite tremendous efforts and decades of research, we are still far from finding effective treatments for most psychiatric diseases. Since we can impact the environment we are living in only to a certain degree, one promising approach to fight mental diseases is the identification of genetic risk factors for said disorders. One of these risk factors is the gene FKBP5 that has been associated with conditions like major depression and post-traumatic stress disorder in humans. The respective protein, FKBP51, is an essential regulator for the secretion of stress hormones and occupies a powerful position within the molecular pathway that terminates the stress response. In order to further our understanding of the role and biological relevance of FKBP5, I conducted an extensive set of experiments using different mouse models. I was able to identify two monoaminergic nuclei as main regions of Fkbp5 expression and could show that the regulation of the gene in these nuclei is stress dependent. Both, viral up-regulation as well as a genetic knock-out of Fkbp5 resulted in behavioral alterations, as well as changes in the activity of the hypothalamic-pituitary-axis, one of the major physiological systems of the stress response. Pharmacological blockage of the co-chaperone FKBP51 is another promising approach on the path of medication development and was improved on in a set of studies that utilized the specific antagonist SAFit2. This drug evokes behavioral and endocrine effects that mimic effects observed in genetic knock-out lines for Fkbp5. I could show that treatment with SAFit2 was able to negate very specific aspects of the stress response when applied exclusively or in combination with a commonly available antidepressant. In addition to the identification of functional properties of the drug, I conducted a number of in vivo studies that could help to develop novel delivery methods for substances like SAFit2 in the future. Taken together, the findings of my thesis provide a strong foundation for any work on Fkbp5 in the monoaminergic system and the use of specific antagonists in the future. Manipulations of the Fkbp5 systems remain a very promising alternative to the available targets for pharmacological treatment of mental disorders., Trotz jahrzehntelanger Bemühungen gibt es noch immer eine Vielzahl psychiatrischer Erkrankungen, für die uns keine effektiven Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Da wir den Einfluss unserer Umwelt auf die psychische Gesundheit nur zu einem gewissen Grad beeinflussen können, ist die Identifikation von Risikogenen für eben solche Krankheiten besonders wichtig. Einer der Kandidaten, der in den letzten Jahren große Beachtung gefunden hat ist dabei das FKBP5-Gen, welches beim Menschen in starker Verbindung zu Depression oder Posttraumatischer Belastungsstörung steht. FKBP5 ist ein wichtiger Regulator für die Ausschüttung von Stress-Hormonen und an essenzieller Stelle in den molekularen Signalweg der körpereigenen Stressantwort eingebunden. Um unser Verständnis des Gens zu erweitern, habe ich im Rahmen dieser Arbeit eine weitreichende Charakterisierung verschiedener Mausmodelle durchgeführt. Dabei konnte ich zwei monoaminerge Regionen im Gehirn identifizieren, die eine sehr hohe Grundexpression des Gens aufweisen und in denen Fkbp5 stressabhängig reguliert wird. Sowohl virale Überexpression, als auch das genetische Ausschalten des Gens hatten Veränderungen im Verhalten und der hormonellen Stressantwort der Tiere zur Folge. Im nächsten Schritt habe ich SAFit2, einen spezifischen Antagonisten für Fkbp5, eingesetzt und konnte dabei wieder Veränderungen im Verhalten und der endokrinen Reaktion auf einen externen Stressor beobachten. Auch die Kombination mit einem etablierten Antidepressivum hatte verhaltensbasierte Auswirkungen und sollte in zukünftigen Untersuchungen noch erweitert werden. Im Rahmen meiner Versuche konnte ich zudem einen erheblichen Beitrag zur Entwicklung und Erprobung neuer Applikationsmöglichkeiten von chemischen Substanzen leisten. Dabei habe ich eine Reihe von in vivo Tests mit einem neu entwickelten, Gel-basierten Trägerstoff für SAFit2 durchgeführt. Insgesamt bilden die Ergebnisse dieser Arbeit eine hervorragende Basis für die weitere Erprobung von Fkbp5-basierten Behandlungsmethoden. Die Manipulation von FKBP5 ist immer noch eine vielversprechende Alternative zu etablierten Behandlungsmethoden für psychiatrische Erkrankungen.
Stress, Fkbp5, Vulnerability, Psychiatric diseases
Pöhlmann, Max
2020
English
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Pöhlmann, Max (2020): Unraveling the functional contribution of Fkbp5 to stress vulnerability: shaking up molecular links between stress and disease. Dissertation, LMU München: Faculty of Biology
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Abstract

Despite tremendous efforts and decades of research, we are still far from finding effective treatments for most psychiatric diseases. Since we can impact the environment we are living in only to a certain degree, one promising approach to fight mental diseases is the identification of genetic risk factors for said disorders. One of these risk factors is the gene FKBP5 that has been associated with conditions like major depression and post-traumatic stress disorder in humans. The respective protein, FKBP51, is an essential regulator for the secretion of stress hormones and occupies a powerful position within the molecular pathway that terminates the stress response. In order to further our understanding of the role and biological relevance of FKBP5, I conducted an extensive set of experiments using different mouse models. I was able to identify two monoaminergic nuclei as main regions of Fkbp5 expression and could show that the regulation of the gene in these nuclei is stress dependent. Both, viral up-regulation as well as a genetic knock-out of Fkbp5 resulted in behavioral alterations, as well as changes in the activity of the hypothalamic-pituitary-axis, one of the major physiological systems of the stress response. Pharmacological blockage of the co-chaperone FKBP51 is another promising approach on the path of medication development and was improved on in a set of studies that utilized the specific antagonist SAFit2. This drug evokes behavioral and endocrine effects that mimic effects observed in genetic knock-out lines for Fkbp5. I could show that treatment with SAFit2 was able to negate very specific aspects of the stress response when applied exclusively or in combination with a commonly available antidepressant. In addition to the identification of functional properties of the drug, I conducted a number of in vivo studies that could help to develop novel delivery methods for substances like SAFit2 in the future. Taken together, the findings of my thesis provide a strong foundation for any work on Fkbp5 in the monoaminergic system and the use of specific antagonists in the future. Manipulations of the Fkbp5 systems remain a very promising alternative to the available targets for pharmacological treatment of mental disorders.

Abstract

Trotz jahrzehntelanger Bemühungen gibt es noch immer eine Vielzahl psychiatrischer Erkrankungen, für die uns keine effektiven Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Da wir den Einfluss unserer Umwelt auf die psychische Gesundheit nur zu einem gewissen Grad beeinflussen können, ist die Identifikation von Risikogenen für eben solche Krankheiten besonders wichtig. Einer der Kandidaten, der in den letzten Jahren große Beachtung gefunden hat ist dabei das FKBP5-Gen, welches beim Menschen in starker Verbindung zu Depression oder Posttraumatischer Belastungsstörung steht. FKBP5 ist ein wichtiger Regulator für die Ausschüttung von Stress-Hormonen und an essenzieller Stelle in den molekularen Signalweg der körpereigenen Stressantwort eingebunden. Um unser Verständnis des Gens zu erweitern, habe ich im Rahmen dieser Arbeit eine weitreichende Charakterisierung verschiedener Mausmodelle durchgeführt. Dabei konnte ich zwei monoaminerge Regionen im Gehirn identifizieren, die eine sehr hohe Grundexpression des Gens aufweisen und in denen Fkbp5 stressabhängig reguliert wird. Sowohl virale Überexpression, als auch das genetische Ausschalten des Gens hatten Veränderungen im Verhalten und der hormonellen Stressantwort der Tiere zur Folge. Im nächsten Schritt habe ich SAFit2, einen spezifischen Antagonisten für Fkbp5, eingesetzt und konnte dabei wieder Veränderungen im Verhalten und der endokrinen Reaktion auf einen externen Stressor beobachten. Auch die Kombination mit einem etablierten Antidepressivum hatte verhaltensbasierte Auswirkungen und sollte in zukünftigen Untersuchungen noch erweitert werden. Im Rahmen meiner Versuche konnte ich zudem einen erheblichen Beitrag zur Entwicklung und Erprobung neuer Applikationsmöglichkeiten von chemischen Substanzen leisten. Dabei habe ich eine Reihe von in vivo Tests mit einem neu entwickelten, Gel-basierten Trägerstoff für SAFit2 durchgeführt. Insgesamt bilden die Ergebnisse dieser Arbeit eine hervorragende Basis für die weitere Erprobung von Fkbp5-basierten Behandlungsmethoden. Die Manipulation von FKBP5 ist immer noch eine vielversprechende Alternative zu etablierten Behandlungsmethoden für psychiatrische Erkrankungen.