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The role of peritubular cells in testicular functions and aging
The role of peritubular cells in testicular functions and aging
Peritubular cells are the cellular components of the wall of the seminiferous tubules in the testis. Previous studies indicated that they play important roles for the spermatogonial stem cell niche, immune surveillance and overall testicular functions. A functional decline, accompanied by testicular changes is observed in men with impaired spermatogenesis and idiopathic infertility. In many cases the peritubular wall compartment is affected by fibrotic thickening and signs of sterile inflammation. These alterations, amongst others, are particularly attributed to elderly men. As structural and functional changes in the human testis are generally difficult to examine, investigations require adequate models. Isolated human testicular peritubular cells (HTPCs) represent such a model, as these cells can be cultured and propagated. Therefore, they allow the investigation of human testicular inflammation and its mechanisms as well as aspects of human testicular aging. Inflammatory events within the testis are one possible cause for male infertility. A novel testicular pro-inflammatory molecule is NLR family pyrin containing 3 (NLRP3), which is a component of the multimeric NLRP3 inflammasome. NLRP3 was found in somatic testicular cells, more precisely in HTPCs, as well as peritubular and Sertoli cells of humans and non-human primates. In testes of men suffering from idiopathic infertility, prominent NLRP3 presence was observed in tubules with impaired spermatogenesis, indicating a role of NLRP3 in male infertility and a contribution to testicular immune regulation. The investigation of senescence, a hallmark of aging, in cultured HTPCs, revealed signs of replicative senescence like: i) cell cycle arrest; ii) increased cell size; iii) expression of senescence-associated β-galactosidase; and iv) telomere attrition. During aging a chronic, sterile, low-grade inflammation – termed inflammaging – develops, which is indicated e.g. by elevated macrophage migration inhibitory factor (MIF). A comparative approach revealed striking cellular alterations of senescent HTPCs concerning the mitochondrial network and the abundance of lysosomes. These findings correspond to previously detected changes of mitochondrial, lysosomal and nuclear proteins in senescent cells, implying that HTPCs age in a particular manner and thereby may contribute to testicular aging. All previous studies utilizing HTPCs revealed a degree of heterogeneity, most probably due to age, lifestyle, and medical history of the individual human donors. To evade these issues, a translational model for HTPCs was established. Monkey testicular peritubular cells (MKTPCs) from the common marmoset monkey (Callithrix jacchus) were isolated. The comparison of MKTPC and HTPC proteome revealed a large overlap, supporting the relevance of the marmoset monkey as a translational model for the human and enabling further investigations on peritubular cell function and regulation., Peritubuläre Zellen sind die zellulären Bestandteile der Wand der humanen Hodenkanälchen. Sie spielen eine wichtige Rolle für die Nische der spermatogonialen Stammzellen, immunologische Prozesse und für die generelle Hodenfunktion. Bei Männern mit eingeschränkter Fertilität und idiopathischer Infertilität treten unter anderem, vermehrt Veränderungen der Wand der Hodenkanälchen auf. Anzeichen fibrotischer Verdickungen der Wand und/oder sterile Entzündungen sind dafür charakteristisch. Derartige Veränderungen werden auch für Hoden älterer Männer beschrieben. Geeignete zelluläre Modelle sind von großer Wichtigkeit, da strukturelle und funktionelle Veränderungen des humanen Hoden schwer zu untersuchen sind. Isolierte humane testikuläre peritubuläre Zellen (HTPCs) stellen ein relevantes Modellsystem dar. Sie können sowohl kultiviert als auch passagiert werden und ermöglichen somit die Untersuchung der Entzündungsmechanismen und zusätzlich Aspekte der Alterung des Hodens. Als mögliche Ursache für die männliche Unfruchtbarkeit werden Entzündungsprozesse im Hoden angesehen. Daran beteiligt könnte das pro- inflammatorische Molekül NLRP3 sein, der Sensorteil des NLRP3 Inflammasom Multimers. Die Expression von NLRP3 konnte, sowohl in somatischen Hodenzellen, in HTPCs, sowie in peritubulären und Sertoli-Zellen von humanen und nicht-humanen Primaten nachgewiesen werden. Bei Männern mit subfertilen Pathologien konnte in den Hodenkanälchen mit beeinträchtigter Spermatogenese ein vermehrtes Auftreten von NLRP3 gezeigt werden; dies legt somit einen Zusammenhang zwischen NLRP3 und entzündlichen Prozessen im Hoden nahe. Seneszenz ist ein Kennzeichen des Alterns. Anzeichen replikativer Seneszenz konnten in kultivierten HTPCs durch: i) Zellzyklusarrest; ii) Zunahme der Zellgröße; iii) Expression Seneszenz-assoziierter β-Galactosidase und iv) T elomerverkürzung nachgewiesen werden. Chronische, sterile Entzündungen entwickeln sich oft während des Alterungsprozesses. Sie sind zum Beispiel durch erhöhtes Auftreten des pro- inflammatorischen Zytokins MIF (macrophage migration inhibitory factor) gekennzeichnet. Auffällige zelluläre Veränderungen von seneszenten HTPCs hinsichtlich ihres mitochondrialen Netzwerks und der Abundanz von Lysosomen, konnten durch vergleichende Ansätze nachgewiesen werden. Diese zytologischen Veränderungen entsprechen den, zuvor durch Proteomics gezeigten Veränderungen mitochondrialer, lysosomaler und nukleärer Proteine seneszenter Zellen und impliziert, dass HTPCs sich in spezifischer Weise verändern und somit zur Hodenalterung beitragen können. Vorhergehende Studien an HTPCs zeigten bereits ihre generelle Heterogenität. Sie ist vermutlich auf das Alter, den Lebensstil und die Krankengeschichte der individuellen Spender zurückzuführen. Um diese Parameter auszuschließen bzw. einzugrenzen, wurde ein Modell für HTPCs etabliert. Peritubuläre Zellen konnten erstmals aus Hodengewebe von Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus) (MKTPCs) isoliert werden. Der Vergleich der Proteome von MKTPCs und HTPCs zeigt eine große Übereinstimmung und damit die Relevanz des Weißbüschelaffen als taugliches Humanmodell. MKTPCs ermöglichen dadurch weiterführende Untersuchungen zur Funktion und Regulation von peritubulären Zellen.
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Schmid, Nina Maria
2020
English
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Schmid, Nina Maria (2020): The role of peritubular cells in testicular functions and aging. Dissertation, LMU München: Faculty of Biology
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Abstract

Peritubular cells are the cellular components of the wall of the seminiferous tubules in the testis. Previous studies indicated that they play important roles for the spermatogonial stem cell niche, immune surveillance and overall testicular functions. A functional decline, accompanied by testicular changes is observed in men with impaired spermatogenesis and idiopathic infertility. In many cases the peritubular wall compartment is affected by fibrotic thickening and signs of sterile inflammation. These alterations, amongst others, are particularly attributed to elderly men. As structural and functional changes in the human testis are generally difficult to examine, investigations require adequate models. Isolated human testicular peritubular cells (HTPCs) represent such a model, as these cells can be cultured and propagated. Therefore, they allow the investigation of human testicular inflammation and its mechanisms as well as aspects of human testicular aging. Inflammatory events within the testis are one possible cause for male infertility. A novel testicular pro-inflammatory molecule is NLR family pyrin containing 3 (NLRP3), which is a component of the multimeric NLRP3 inflammasome. NLRP3 was found in somatic testicular cells, more precisely in HTPCs, as well as peritubular and Sertoli cells of humans and non-human primates. In testes of men suffering from idiopathic infertility, prominent NLRP3 presence was observed in tubules with impaired spermatogenesis, indicating a role of NLRP3 in male infertility and a contribution to testicular immune regulation. The investigation of senescence, a hallmark of aging, in cultured HTPCs, revealed signs of replicative senescence like: i) cell cycle arrest; ii) increased cell size; iii) expression of senescence-associated β-galactosidase; and iv) telomere attrition. During aging a chronic, sterile, low-grade inflammation – termed inflammaging – develops, which is indicated e.g. by elevated macrophage migration inhibitory factor (MIF). A comparative approach revealed striking cellular alterations of senescent HTPCs concerning the mitochondrial network and the abundance of lysosomes. These findings correspond to previously detected changes of mitochondrial, lysosomal and nuclear proteins in senescent cells, implying that HTPCs age in a particular manner and thereby may contribute to testicular aging. All previous studies utilizing HTPCs revealed a degree of heterogeneity, most probably due to age, lifestyle, and medical history of the individual human donors. To evade these issues, a translational model for HTPCs was established. Monkey testicular peritubular cells (MKTPCs) from the common marmoset monkey (Callithrix jacchus) were isolated. The comparison of MKTPC and HTPC proteome revealed a large overlap, supporting the relevance of the marmoset monkey as a translational model for the human and enabling further investigations on peritubular cell function and regulation.

Abstract

Peritubuläre Zellen sind die zellulären Bestandteile der Wand der humanen Hodenkanälchen. Sie spielen eine wichtige Rolle für die Nische der spermatogonialen Stammzellen, immunologische Prozesse und für die generelle Hodenfunktion. Bei Männern mit eingeschränkter Fertilität und idiopathischer Infertilität treten unter anderem, vermehrt Veränderungen der Wand der Hodenkanälchen auf. Anzeichen fibrotischer Verdickungen der Wand und/oder sterile Entzündungen sind dafür charakteristisch. Derartige Veränderungen werden auch für Hoden älterer Männer beschrieben. Geeignete zelluläre Modelle sind von großer Wichtigkeit, da strukturelle und funktionelle Veränderungen des humanen Hoden schwer zu untersuchen sind. Isolierte humane testikuläre peritubuläre Zellen (HTPCs) stellen ein relevantes Modellsystem dar. Sie können sowohl kultiviert als auch passagiert werden und ermöglichen somit die Untersuchung der Entzündungsmechanismen und zusätzlich Aspekte der Alterung des Hodens. Als mögliche Ursache für die männliche Unfruchtbarkeit werden Entzündungsprozesse im Hoden angesehen. Daran beteiligt könnte das pro- inflammatorische Molekül NLRP3 sein, der Sensorteil des NLRP3 Inflammasom Multimers. Die Expression von NLRP3 konnte, sowohl in somatischen Hodenzellen, in HTPCs, sowie in peritubulären und Sertoli-Zellen von humanen und nicht-humanen Primaten nachgewiesen werden. Bei Männern mit subfertilen Pathologien konnte in den Hodenkanälchen mit beeinträchtigter Spermatogenese ein vermehrtes Auftreten von NLRP3 gezeigt werden; dies legt somit einen Zusammenhang zwischen NLRP3 und entzündlichen Prozessen im Hoden nahe. Seneszenz ist ein Kennzeichen des Alterns. Anzeichen replikativer Seneszenz konnten in kultivierten HTPCs durch: i) Zellzyklusarrest; ii) Zunahme der Zellgröße; iii) Expression Seneszenz-assoziierter β-Galactosidase und iv) T elomerverkürzung nachgewiesen werden. Chronische, sterile Entzündungen entwickeln sich oft während des Alterungsprozesses. Sie sind zum Beispiel durch erhöhtes Auftreten des pro- inflammatorischen Zytokins MIF (macrophage migration inhibitory factor) gekennzeichnet. Auffällige zelluläre Veränderungen von seneszenten HTPCs hinsichtlich ihres mitochondrialen Netzwerks und der Abundanz von Lysosomen, konnten durch vergleichende Ansätze nachgewiesen werden. Diese zytologischen Veränderungen entsprechen den, zuvor durch Proteomics gezeigten Veränderungen mitochondrialer, lysosomaler und nukleärer Proteine seneszenter Zellen und impliziert, dass HTPCs sich in spezifischer Weise verändern und somit zur Hodenalterung beitragen können. Vorhergehende Studien an HTPCs zeigten bereits ihre generelle Heterogenität. Sie ist vermutlich auf das Alter, den Lebensstil und die Krankengeschichte der individuellen Spender zurückzuführen. Um diese Parameter auszuschließen bzw. einzugrenzen, wurde ein Modell für HTPCs etabliert. Peritubuläre Zellen konnten erstmals aus Hodengewebe von Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus) (MKTPCs) isoliert werden. Der Vergleich der Proteome von MKTPCs und HTPCs zeigt eine große Übereinstimmung und damit die Relevanz des Weißbüschelaffen als taugliches Humanmodell. MKTPCs ermöglichen dadurch weiterführende Untersuchungen zur Funktion und Regulation von peritubulären Zellen.