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Patterning of tissue stress responses by JNK and JAK/STAT
Patterning of tissue stress responses by JNK and JAK/STAT
The restoration of tissue homeostasis upon injury relies on the spatial and temporal coordination of multiple processes, including damage-induced apoptosis and compensatory proliferation of the surviving neighboring cells. In Drosophila, the JNK pathway plays a central role in tissue stress responses and promotes both apoptosis and proliferation. How activation of the same signaling cascade results in these alternative outcomes and how these responses are spatially patterned is still unclear. We address these questions by studying two distinct regions around the site of injury in Drosophila imaginal discs. Cells at the wound margin, which experience high JNK levels, undergo a JNK-dependent extension of the G2 cell cycle phase. While acute stress conditions induce a transient and reversible G2 stalling that protects from JNK-induced apoptosis, chronic stress results in G2 arrest and promotes paracrine proliferation. We also show that, in cells located at the periphery of the injury site, activation of JAK/STAT plays an essential role by promoting survival of JNK-signaling cells, thereby allowing the execution of JNK-dependent compensatory proliferation. Together, we propose that the apoptotic and proliferative outputs of JNK signaling are balanced in domains proximal to the wound site via G2 stalling and in more distal areas via activation of JAK/STAT., Die Wiederherstellung der Gewebehomöostase nach einer Verwundung beruht auf räumlicher und zeitlicher Koordination mehrerer Prozesse, einschließlich der verletzungsinduzierten Apoptose und der kompensatorischen Proliferation der überlebenden Nachbarzellen. In Drosophila Imaginalscheiben, ein epitheles Modellsystem, spielt der JNK Signalweg eine zentrale Rolle in der Wundantwort und fördert sowohl Apoptose, als auch Proliferation. Wie die Aktivierung einer Signalkaskade zu unterschiedlichen zellulären Antworten führt und wie diese Antworten räumlich und zeitlich koordiniert werden, ist unklar. Wir haben diese Frage untersucht, indem wir zwei unterschiedliche Regionen in der Umgebung einer in der Imaginalscheibe induzierten Verletzung untersuchten. Zellen, welche sich am Rand der Wunde befinden und hohe JNK Aktivität aufweisen, reagieren mit einer JNK-abhängigen Verlängerung der G2-Phase des Zellzyklus. Während akuter Stress zu einem transienten und reversiblen Anhalten in der G2-Phase führt, welches vor JNK-induzierter Apoptose schützt, führt chronischer Stress zu einem Stillstand in der G2-Phase und einer Überaktivierung parakriner Signale, die die Proliferation der umliegenden Zellen anregt. Zusätzlich konnten wir nachweisen, dass in diesen wund-peripheren, proliferierenden Zellen JAK/STAT Aktivität eine essentielle Rolle spielt, indem es das Überleben der JNK-signalübertragenden Zellen fördert und damit die Ausführung der JNK-abhängigen kompensatorischen Proliferation erlaubt. Wir schlagen ein Modell vor, in dem apoptotische und proliferative Reaktionen auf JNK in wund-proximalen Regionen durch ein Anhalten der G2-Phase balanciert werden und in wund-distalen Regionen durch Aktivierung der JAK/STAT Signalkaskade.
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Cosolo, Andrea
2019
English
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Cosolo, Andrea (2019): Patterning of tissue stress responses by JNK and JAK/STAT. Dissertation, LMU München: Faculty of Biology
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Abstract

The restoration of tissue homeostasis upon injury relies on the spatial and temporal coordination of multiple processes, including damage-induced apoptosis and compensatory proliferation of the surviving neighboring cells. In Drosophila, the JNK pathway plays a central role in tissue stress responses and promotes both apoptosis and proliferation. How activation of the same signaling cascade results in these alternative outcomes and how these responses are spatially patterned is still unclear. We address these questions by studying two distinct regions around the site of injury in Drosophila imaginal discs. Cells at the wound margin, which experience high JNK levels, undergo a JNK-dependent extension of the G2 cell cycle phase. While acute stress conditions induce a transient and reversible G2 stalling that protects from JNK-induced apoptosis, chronic stress results in G2 arrest and promotes paracrine proliferation. We also show that, in cells located at the periphery of the injury site, activation of JAK/STAT plays an essential role by promoting survival of JNK-signaling cells, thereby allowing the execution of JNK-dependent compensatory proliferation. Together, we propose that the apoptotic and proliferative outputs of JNK signaling are balanced in domains proximal to the wound site via G2 stalling and in more distal areas via activation of JAK/STAT.

Abstract

Die Wiederherstellung der Gewebehomöostase nach einer Verwundung beruht auf räumlicher und zeitlicher Koordination mehrerer Prozesse, einschließlich der verletzungsinduzierten Apoptose und der kompensatorischen Proliferation der überlebenden Nachbarzellen. In Drosophila Imaginalscheiben, ein epitheles Modellsystem, spielt der JNK Signalweg eine zentrale Rolle in der Wundantwort und fördert sowohl Apoptose, als auch Proliferation. Wie die Aktivierung einer Signalkaskade zu unterschiedlichen zellulären Antworten führt und wie diese Antworten räumlich und zeitlich koordiniert werden, ist unklar. Wir haben diese Frage untersucht, indem wir zwei unterschiedliche Regionen in der Umgebung einer in der Imaginalscheibe induzierten Verletzung untersuchten. Zellen, welche sich am Rand der Wunde befinden und hohe JNK Aktivität aufweisen, reagieren mit einer JNK-abhängigen Verlängerung der G2-Phase des Zellzyklus. Während akuter Stress zu einem transienten und reversiblen Anhalten in der G2-Phase führt, welches vor JNK-induzierter Apoptose schützt, führt chronischer Stress zu einem Stillstand in der G2-Phase und einer Überaktivierung parakriner Signale, die die Proliferation der umliegenden Zellen anregt. Zusätzlich konnten wir nachweisen, dass in diesen wund-peripheren, proliferierenden Zellen JAK/STAT Aktivität eine essentielle Rolle spielt, indem es das Überleben der JNK-signalübertragenden Zellen fördert und damit die Ausführung der JNK-abhängigen kompensatorischen Proliferation erlaubt. Wir schlagen ein Modell vor, in dem apoptotische und proliferative Reaktionen auf JNK in wund-proximalen Regionen durch ein Anhalten der G2-Phase balanciert werden und in wund-distalen Regionen durch Aktivierung der JAK/STAT Signalkaskade.