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Vergleichende Untersuchung zur Verbesserung der intraoperativen Analgesie unter Verwendung von Ketamin + Medetomidin bzw. S-Ketamin + Medetomidin bei Mäusen durch präoperative Gabe von Butorphanol oder Metamizol
Vergleichende Untersuchung zur Verbesserung der intraoperativen Analgesie unter Verwendung von Ketamin + Medetomidin bzw. S-Ketamin + Medetomidin bei Mäusen durch präoperative Gabe von Butorphanol oder Metamizol
In dieser Studie wurden zum einen die Basisnarkoseprotokolle KM (Ketamin + Medetomidin) und SKM (S-Ketamin + Medetomidin) mit der bereits validierten MMF (Medetomidin + Midazolam + Fentanyl) Narkose bei C57BL/6J Mäusen beider Geschlechter verglichen. Jede der sieben Gruppen bestand aus jeweils 8 männlichen und 8 weiblichen Mäusen. Um die Tierzahlen im Sinne des Tierschutzes so gering wie möglich zu halten, wurde jede Maus nach einer „wash out“ Periode von mindestens 2 Wochen ein weiteres Mal anästhesiert. Ziel war es, sowohl eine ausreichende chirurgische Toleranz mit einer 50% Dosisreduktion von S-Ketamin im Vergleich zu dem Ketamin-Razemat zu erreichen, als auch eine um 15 Minuten frühere Antagonisierung des Medetomidin-Anteils durch Atipamezol bei der SKM Gruppe ohne einen Ketaminüberhang zu erzeugen. Zum anderen sollte in dieser Studie einen mögliche Verbesserung der Analgesie der beiden Basisnarkosen KM und SKM durch eine präoperative Gabe von Butorphanol bzw. Metamizol erreicht werden. Als zuverlässiger Indikator für das Erreichen des chirurgischen Toleranzstadiums wurde der sogenannte Fußrückziehreaktion (PWR), also die Reaktion auf einen schmerzhaften Stimulus an der Hintergliedmaße, in Kombination mit akuten Herzfrequenzveränderungen genutzt. Die Narkoseparameter Atem- und Herzfrequenz sowie die Körpertemperatur, die periphere Sauerstoffsättigung und die PWR wurden alle 5 Minuten kontrolliert. Ebenso wurde die Einschlaf- und Aufwachzeit gemessen, sowie die Qualität der Einschlaf- und Aufwachphase beobachtet und bewertet. Die Mäuse erhielten nach Verlust des Stellreflexes 100% Sauerstoff per Nasenmaske und eine externe Wärmezufuhr mittels einer Wärmematte. Vor Injektion des Antagonisten, wurde jeder Maus subkutan ein Ringer-Glucose-Gemisch verabreicht. Alle Ketamin basierten Narkoseprotokolle sowie das Narkoseregime S-Ketamin + Medetomidin + Butorphanol führten bei den verwendeten C57BL/6J Mäusen zu einer guten und zuverlässigen chirurgischen Toleranz. Folgestudien sollten eine denkbare Dosisreduktion von Butorphanol sowie den möglichen Zusatz von Atropin evaluieren, um die Aufwachdauer sowie die Nebenwirkung der sekretorischen Atmung möglicherweise zu reduzieren. Eine Dosisreduktion um 50% bei S-Ketamin führte nicht zu einem ausreichend hohen Anteil an Mäusen mit einem Verlust der PWR. Dieser Anteil konnte zwar durch die präemptive Gabe von Metamizol gesteigert werden, dennoch sind weitere Studien zur S-Ketamin-Dosierung nötig. Zu überlegen ist eine Reduktion um lediglich 25% bei S-Ketamin. Die frühere Antagonisierung des Medetomidin-Anteils bei den S-Ketamin basierten Narkosen führte zu einer etwas kürzeren Aufwachdauer sowie einer besseren Rekonvaleszenz der Mäuse. Des Weiteren muss bei der MMF Narkose das auch in dieser Studie aufgetretene Resedationsphänomen beachtet werden. Bei allen Narkoseregimen ist eine externe Sauerstoff- und Wärmezufuhr bereits zum Zeitpunkt der Injektion der Anästhetika, aber auch nach Verabreichen der Antagonisten während der Rekonvaleszenzphase erforderlich, um den deutlichen Abfall der peripheren Sauerstoffsättigung sowie der Körpertemperatur ohne Substitution zu minimieren. Insgesamt gesehen ist eine frühere Antagonisierung von Medetomidin in Kombination mit S-Ketamin nach 30 statt 45 Minuten grundsätzlich gut möglich, da durch die kürzere Wirkdauer von S-Ketamin keine Katalepsie bei den Mäusen beobachtet wurde. Des Weiteren führte die kürzere Anästhesiedauer zu einer deutlich verbesserten Rekonvaleszenz bei den Tieren. Im Vergleich zum Ketamin-Razemat führte die um 50% reduzierte S-Ketamin Dosierung aber nicht zu einem ausreichend großen Anteil an Mäusen mit einem Verlust der PWR. Bezüglich der Verbesserung der analgetischen Potenz der KM und SKM Basisnarkosen lässt sich folgendes aussagen: Die präemptive Gabe von Butorphanol und Metamizol zu den Basisnarkosen S-/Ketamin + Medetomidin führt zu einer besseren analgetischen Qualität. Zum einen konnte durch die Ergänzung von Butorphanol zu beiden Basisnarkosen die Dauer des Verlustes der PWR deutlich gesteigert werden. Zum anderen konnte durch die Zugabe von Butorphanol aber auch von Metamizol zur SKM Basisnarkose die Anzahl der Tiere mit einem Verlust der PWR erhöht werden. Da es zu keinen negativen Effekten kam, ist die präemptive Gabe von Metamizol ohne Einschränkungen zu empfehlen. Bei der Verwendung von Butorphanol im Rahmen der Narkose sollte aufgrund der verlängerten Aufwachphase eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden., In this study, the basic anaesthesia regimens KM (ketamine + medetomidine) as well as SKM (s-ketamine + medetomidine) have been compared with the well known MMF (medetomidine + midazolam + fentanyl) anaesthesia regimen on C57BL/6J mice of both sexes. Each of the seven groups included 8 male and 8 female mice, respectively. Each mouse was administered another anaesthesia after a wash out period of at least 2 weeks, to reduce the number of animals in sense of animal welfare. One aim was, to reach a reliable surgical tolerance with 50% less dosage of s-ketamine compared to the racemic ketamine. Second aim was, to evaluate, whether the medetomidine part could be antagonized 15 minutes earlier for SKM than for KM without producing the typical ketamine-induced catalepsy. Furthermore, this study investigated a possible improvement of analgesia for KM and SKM anaesthesia by adding pre-emptive butorphanol or metamizole. As a reliable indicator for reaching surgical tolerance, analgesia was tested via the pedal withdrawal reaction (PWR) to a painful stimulus on the hind limb combined with a simultaneous increase of heart rate. Every 5 minutes during anaesthesia, respiratory frequency and heart rate, as well as body temperature, peripheral oxygen saturation and PWR were monitored. Furthermore, induction and recovery time as well as their quality were measured and evaluated. After the loss of the righting reflex, 100% oxygen was supplied via a nose mask and external heat via a heating pad. Before injecting the antagonist, each mouse was administered an infusion (Ringer’s solution + glucose) subcutaneously. All ketamine based anaesthetic regimen as well as SKM + butorphanol induced a good and reliable surgical tolerance within all used C57BL/6J mice. Further studies should evaluate a possible dose reduction of butorphanol as well as the addition of atropine, to reduce the time of recovery and the bronchial secretion. A dose reduction of 50% for s-ketmine did not induce a sufficient loss of the PWR. The number of mice with a loss of the PWR could have been raised by adding pre-emptive metamizole. However, further dose finding studies are necessary. A possible reduction of 25% for s-ketamine has to be taken into account. The earlier antagonisation of the medetomidine part for s-ketamine based regimens induced a shorter recovery time as well as a better reconvalescence of the mice. Regarding the MMF regimen, there has to be considered the re-sedation phenomenon, which also occurred in this study. No matter which anaesthetic regimen will be used, an external oxygen and heat supply is necessary when iniciating the anaesthesia and also after injecting the antagonist for the time of recovery, to minimize the decrease of the peripheral oxygen saturation and the body temperature. In summary, an earlier antagonisation of the medetomidine part in combination with s-ketamine after 30 instead of 45 minutes is basically possible in mice, as there has been monitored no catalepsy due to the shorter duration of action of s-ketamine. Besides, mice showed a better reconvalescence period due to the shorter time of anaesthesia. Compared to the racemic ketamine, the 50% less dosage of s-ketamine could not induce a sufficient amount of mice with a loss of the PWR. Regarding the improvement of analgesia for KM and SKM anaesthetic regimens, the following has to be summarized: The pre-emptive application of butorphanol and metamizole improved the analgesic quality of the KM and SKM anaesthesia. By adding butorphanol to KM and SKM, the duration of the loss of the PWR could have been increased considerably. Furthermore, the amount of mice showing a loss of the PWR could have been increased by adding butorphanol and also metamizole to the SKM anaesthesia. As there has been observed no negative impact of metamizole, the pre-emptive application could be recommended with any limitation. When using pre-emptive butorphanol for anaesthetic protocols, a dose reduction should have to be taken into account because of the prolonged recovery time.
Maus, Narkose, Anästhesie, Analgesie, Ketamin, S-Ketamin, Medetomedin, Midazolam, Fentanyl, Metamizol, Butorphanol
Bauer, Caroline
2019
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Bauer, Caroline (2019): Vergleichende Untersuchung zur Verbesserung der intraoperativen Analgesie unter Verwendung von Ketamin + Medetomidin bzw. S-Ketamin + Medetomidin bei Mäusen durch präoperative Gabe von Butorphanol oder Metamizol. Dissertation, LMU München: Faculty of Veterinary Medicine
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Abstract

In dieser Studie wurden zum einen die Basisnarkoseprotokolle KM (Ketamin + Medetomidin) und SKM (S-Ketamin + Medetomidin) mit der bereits validierten MMF (Medetomidin + Midazolam + Fentanyl) Narkose bei C57BL/6J Mäusen beider Geschlechter verglichen. Jede der sieben Gruppen bestand aus jeweils 8 männlichen und 8 weiblichen Mäusen. Um die Tierzahlen im Sinne des Tierschutzes so gering wie möglich zu halten, wurde jede Maus nach einer „wash out“ Periode von mindestens 2 Wochen ein weiteres Mal anästhesiert. Ziel war es, sowohl eine ausreichende chirurgische Toleranz mit einer 50% Dosisreduktion von S-Ketamin im Vergleich zu dem Ketamin-Razemat zu erreichen, als auch eine um 15 Minuten frühere Antagonisierung des Medetomidin-Anteils durch Atipamezol bei der SKM Gruppe ohne einen Ketaminüberhang zu erzeugen. Zum anderen sollte in dieser Studie einen mögliche Verbesserung der Analgesie der beiden Basisnarkosen KM und SKM durch eine präoperative Gabe von Butorphanol bzw. Metamizol erreicht werden. Als zuverlässiger Indikator für das Erreichen des chirurgischen Toleranzstadiums wurde der sogenannte Fußrückziehreaktion (PWR), also die Reaktion auf einen schmerzhaften Stimulus an der Hintergliedmaße, in Kombination mit akuten Herzfrequenzveränderungen genutzt. Die Narkoseparameter Atem- und Herzfrequenz sowie die Körpertemperatur, die periphere Sauerstoffsättigung und die PWR wurden alle 5 Minuten kontrolliert. Ebenso wurde die Einschlaf- und Aufwachzeit gemessen, sowie die Qualität der Einschlaf- und Aufwachphase beobachtet und bewertet. Die Mäuse erhielten nach Verlust des Stellreflexes 100% Sauerstoff per Nasenmaske und eine externe Wärmezufuhr mittels einer Wärmematte. Vor Injektion des Antagonisten, wurde jeder Maus subkutan ein Ringer-Glucose-Gemisch verabreicht. Alle Ketamin basierten Narkoseprotokolle sowie das Narkoseregime S-Ketamin + Medetomidin + Butorphanol führten bei den verwendeten C57BL/6J Mäusen zu einer guten und zuverlässigen chirurgischen Toleranz. Folgestudien sollten eine denkbare Dosisreduktion von Butorphanol sowie den möglichen Zusatz von Atropin evaluieren, um die Aufwachdauer sowie die Nebenwirkung der sekretorischen Atmung möglicherweise zu reduzieren. Eine Dosisreduktion um 50% bei S-Ketamin führte nicht zu einem ausreichend hohen Anteil an Mäusen mit einem Verlust der PWR. Dieser Anteil konnte zwar durch die präemptive Gabe von Metamizol gesteigert werden, dennoch sind weitere Studien zur S-Ketamin-Dosierung nötig. Zu überlegen ist eine Reduktion um lediglich 25% bei S-Ketamin. Die frühere Antagonisierung des Medetomidin-Anteils bei den S-Ketamin basierten Narkosen führte zu einer etwas kürzeren Aufwachdauer sowie einer besseren Rekonvaleszenz der Mäuse. Des Weiteren muss bei der MMF Narkose das auch in dieser Studie aufgetretene Resedationsphänomen beachtet werden. Bei allen Narkoseregimen ist eine externe Sauerstoff- und Wärmezufuhr bereits zum Zeitpunkt der Injektion der Anästhetika, aber auch nach Verabreichen der Antagonisten während der Rekonvaleszenzphase erforderlich, um den deutlichen Abfall der peripheren Sauerstoffsättigung sowie der Körpertemperatur ohne Substitution zu minimieren. Insgesamt gesehen ist eine frühere Antagonisierung von Medetomidin in Kombination mit S-Ketamin nach 30 statt 45 Minuten grundsätzlich gut möglich, da durch die kürzere Wirkdauer von S-Ketamin keine Katalepsie bei den Mäusen beobachtet wurde. Des Weiteren führte die kürzere Anästhesiedauer zu einer deutlich verbesserten Rekonvaleszenz bei den Tieren. Im Vergleich zum Ketamin-Razemat führte die um 50% reduzierte S-Ketamin Dosierung aber nicht zu einem ausreichend großen Anteil an Mäusen mit einem Verlust der PWR. Bezüglich der Verbesserung der analgetischen Potenz der KM und SKM Basisnarkosen lässt sich folgendes aussagen: Die präemptive Gabe von Butorphanol und Metamizol zu den Basisnarkosen S-/Ketamin + Medetomidin führt zu einer besseren analgetischen Qualität. Zum einen konnte durch die Ergänzung von Butorphanol zu beiden Basisnarkosen die Dauer des Verlustes der PWR deutlich gesteigert werden. Zum anderen konnte durch die Zugabe von Butorphanol aber auch von Metamizol zur SKM Basisnarkose die Anzahl der Tiere mit einem Verlust der PWR erhöht werden. Da es zu keinen negativen Effekten kam, ist die präemptive Gabe von Metamizol ohne Einschränkungen zu empfehlen. Bei der Verwendung von Butorphanol im Rahmen der Narkose sollte aufgrund der verlängerten Aufwachphase eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Abstract

In this study, the basic anaesthesia regimens KM (ketamine + medetomidine) as well as SKM (s-ketamine + medetomidine) have been compared with the well known MMF (medetomidine + midazolam + fentanyl) anaesthesia regimen on C57BL/6J mice of both sexes. Each of the seven groups included 8 male and 8 female mice, respectively. Each mouse was administered another anaesthesia after a wash out period of at least 2 weeks, to reduce the number of animals in sense of animal welfare. One aim was, to reach a reliable surgical tolerance with 50% less dosage of s-ketamine compared to the racemic ketamine. Second aim was, to evaluate, whether the medetomidine part could be antagonized 15 minutes earlier for SKM than for KM without producing the typical ketamine-induced catalepsy. Furthermore, this study investigated a possible improvement of analgesia for KM and SKM anaesthesia by adding pre-emptive butorphanol or metamizole. As a reliable indicator for reaching surgical tolerance, analgesia was tested via the pedal withdrawal reaction (PWR) to a painful stimulus on the hind limb combined with a simultaneous increase of heart rate. Every 5 minutes during anaesthesia, respiratory frequency and heart rate, as well as body temperature, peripheral oxygen saturation and PWR were monitored. Furthermore, induction and recovery time as well as their quality were measured and evaluated. After the loss of the righting reflex, 100% oxygen was supplied via a nose mask and external heat via a heating pad. Before injecting the antagonist, each mouse was administered an infusion (Ringer’s solution + glucose) subcutaneously. All ketamine based anaesthetic regimen as well as SKM + butorphanol induced a good and reliable surgical tolerance within all used C57BL/6J mice. Further studies should evaluate a possible dose reduction of butorphanol as well as the addition of atropine, to reduce the time of recovery and the bronchial secretion. A dose reduction of 50% for s-ketmine did not induce a sufficient loss of the PWR. The number of mice with a loss of the PWR could have been raised by adding pre-emptive metamizole. However, further dose finding studies are necessary. A possible reduction of 25% for s-ketamine has to be taken into account. The earlier antagonisation of the medetomidine part for s-ketamine based regimens induced a shorter recovery time as well as a better reconvalescence of the mice. Regarding the MMF regimen, there has to be considered the re-sedation phenomenon, which also occurred in this study. No matter which anaesthetic regimen will be used, an external oxygen and heat supply is necessary when iniciating the anaesthesia and also after injecting the antagonist for the time of recovery, to minimize the decrease of the peripheral oxygen saturation and the body temperature. In summary, an earlier antagonisation of the medetomidine part in combination with s-ketamine after 30 instead of 45 minutes is basically possible in mice, as there has been monitored no catalepsy due to the shorter duration of action of s-ketamine. Besides, mice showed a better reconvalescence period due to the shorter time of anaesthesia. Compared to the racemic ketamine, the 50% less dosage of s-ketamine could not induce a sufficient amount of mice with a loss of the PWR. Regarding the improvement of analgesia for KM and SKM anaesthetic regimens, the following has to be summarized: The pre-emptive application of butorphanol and metamizole improved the analgesic quality of the KM and SKM anaesthesia. By adding butorphanol to KM and SKM, the duration of the loss of the PWR could have been increased considerably. Furthermore, the amount of mice showing a loss of the PWR could have been increased by adding butorphanol and also metamizole to the SKM anaesthesia. As there has been observed no negative impact of metamizole, the pre-emptive application could be recommended with any limitation. When using pre-emptive butorphanol for anaesthetic protocols, a dose reduction should have to be taken into account because of the prolonged recovery time.