Molekulare Bildgebung mittels [18F]-ML10 zur Beurteilung des zeitlichen Verlaufs der kardialen Apoptose im Ischämie-Modell der Maus

Olivier, Jessica (2019): Molekulare Bildgebung mittels [18F]-ML10 zur Beurteilung des zeitlichen Verlaufs der kardialen Apoptose im Ischämie-Modell der Maus. Dissertation, LMU München: Tierärztliche Fakultät

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde der Tracer [18F]-ML10 zur Bestimmung der Apoptose in kardiologischen Ischämie-Modellen (permanent und transient) der Maus zu verschiedenen Zeitpunkten nach Myokardinfarkt untersucht. Es wurden sowohl autoradiographische Untersuchungen als auch µPET-Messung durchgeführt, um die Tracerverteilung und die Akkumulation im infarzierten Myokard zu untersuchen. In beiden Modalitäten reicherte sich [18F]-ML10 im Versorgungsgebiet des Ramus interventricularis anterior nach induziertem Myokardinfarkt an. In der µPET-Messung war die höchste Anreicherung mittels [18F]-FDG im Bereich des dargestellten Infarktareals zu beobachten. Im Gegensatz hierzu war eine Anreicherung in der durchgeführten µPET-Messung im nicht-infarzierten Remote-Myokard nahezu fehlend und in der Autoradiographie zeigte sich ein hohes target-to-background Verhältnis (Infarkt zu Remotemyokard). Die höchste Anreicherung von [18F]-ML10 war sowohl im Modell der permanenten als auch in dem der transienten Ischämie zum frühen Zeitpunkt (2 Stunden) nach Myokardinfarkt in beiden Untersuchungsmethoden zu beobachten. Es fand sich im Modell der transienten Ischämie zum Zeitpunkt 2 Stunden ebenfalls der größte Effekt der Signaländerung und eine signifikant höhere Anreicherung im Vergleich zu späteren Zeitpunkten. Dieses Modell entspricht bereits einer therapeutischen Intervention nach akutem Myokardinfarkt was sich auch in den hohen Variationskoeffizienten bis zum Zeitpunkt 6 Stunden widerspiegelt. Erst zu den späten Zeitpunkten nahm dieser wieder ab. In einem Modell mit hohen Variationskoeffizienten werden vornehmlich größere Effekte durch Interventionstherapien messbar sein. Im Modell der permanenten Ischämie zeichnete sich der Zeitpunkt 6 Stunden sowohl in der Autoradiographie als auch in der µPET-Auswertung mit einem großen Effekt aus und zeigte zusätzlich ein signifikant höheres Signal im Vergleich zu den späteren Zeitpunkten. Auch wenn die Anreicherung zu den früheren Zeitpunkten größer war, zeigte sich der Zeitpunkt 6 Stunden möglicherweise stabiler und für zukünftige Interventionsstudien auf Grund des geringeren Variationskoeffizienten als besser geeignet. Es ergibt sich in diesem Modell zu diesem Zeitpunkt am ehesten eine stabile Vergleichsgruppe für Interventionsstudien in der wahrscheinlich auch kleine Therapieeffekte messbar werden. Allgemein sollte der Zeitpunkt nach Myokardinfarkt und das Ischämie-Modell in Abhängigkeit des zu untersuchenden Zielparameters sorgfältig ausgewählt werden. Zudem sollte der Messzeitpunkt zwischen Vergleichsgruppe und Interventionsgruppe exakt übereinstimmen da diese Studie gezeigt hat, dass innerhalb kurzer Zeitdifferenzen große Effekte in der Signaländerung in beiden Ischämie-Modellen zustande kommen. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass [18F]-ML10 zur spezifischen Darstellung der kardialen Apoptose nach Myokardinfarkt geeignet erscheint. Der höchste Uptake ist frühzeitig nach Infarktentstehung abzugrenzen wobei der Zeitpunkt 6 Stunden nach Ischämie sich auf Grund der weitgehend stabilsten Anreicherung für weitere Therapiemonitoringstudien eignet.

Abstract

In the present study the tracer [18F]-ML10 was used to assess the degree of apoptosis in mouse models of cardiac ischemia (permanent and transient) at various time points after myocardial infarction. Autoradiography and μPET-Imaging were performed to investigate the tracer distribution and accumulation in the infarcted myocardium. [18F]-ML10 was found in both modalities in the supply area of the Ramus interventricularis anterior and therefore in the area of myocardial infarction. In the μPET images tracer accumulation was found too in the area of myocardial infarction visualized by [18F]-FDG PET. In contrast, tracer accumulation in non-infarcted remote myocardium was nearly absent in the μPET scan with a high target-to-background ratio (infarct-to-remote myocardium) in the Autoradiography. The highest [18F]-ML10-uptake in both modalities was during the earliest measured time point approx. 2 hours after myocardial infarction in both evaluated ischemia models. The highest effect in the model of transient ischemia, as well as a significant accumulation of [18F]-ML10 in comparison to the late time points, was seen at the early time point (2 hours). This model represents itself as a therapeutic intervention after myocardial infarction which might have resulted in an increased coefficient of variation at the time point of 6 hours. In this model, due to a high coefficient of variation, effects in intervention-therapy will have to be large to be detected as a significant difference. In both methods (autoradiography and µPET) the time point of 6 hours showed a high effect in the model of permanent ischemia supported by a significantly higher signal as compared to later time points. Although earlier time points showed a higher accumulation this time point might be more stable for further investigations due to the lower coefficient of variation. In this model effects of an interventions-therapy are more likely to be detected even if they are small. The choice of the cardiac ischemia model and the time point following infarction should be chosen carefully based on the specific aim of the planned investigation. Furthermore, the time point of measurement in the intervention- and the control-group should be matched as closely as possible, since the tracer accumulation in the infarcted area shows a high variability during a short period of time in both models. In conclusion, in this study [18F] -ML10 appears to be a suitable tracer in the first in-vivo method for imaging apoptosis following myocardial infarction with the highest uptake early after infarction and a quite stable tracer accumulation approximately 6 hours after ischemia.

Abstract

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Apoptose, Myokardinfarkt, Ischämie-Modell, FDG, ML10, Autoradiographie, PET, Tracer
• Themengebiete: 500 Naturwissenschaften und Mathematik ; 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 590 Tiere (Zoologie)
• Fakultäten: Tierärztliche Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 27. Juli 2019
• 1. Bericht­erstatter:in: Wolf, Eckhard