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Chiral induction in stereodynamic catalysts by non-covalent interactions. ligand design, supramolecular self-recognition, deracemization and enantioselective self-inhibition
Chiral induction in stereodynamic catalysts by non-covalent interactions. ligand design, supramolecular self-recognition, deracemization and enantioselective self-inhibition
Enantioselektive Interaktionen zwischen Molekülen spielen in vielen biologischen Vorgängen eine entscheidende Rolle. Sind diese Wechselwirkungen von nicht-kovalenter Natur, bilden sie häufig die Grundlage für Vorgänge der molekularen Erkennung, des Chiralitätstransfers oder der Selbstorganisation. Es wird vermutet, dass solche Mechanismen an der Entstehung der Homochiralität in der Natur beteiligt waren. Das Verständnis darüber, wie solche nicht-kovalenten Interaktionen ausgenutzt werden können, um die stereochemische Kontrolle über asymmetrische Reaktionen zu erlangen, verspricht weitreichende Möglichkeiten für das zukünftige Design neuer Katalysatoren in der Chemie. Die vorliegende Dissertation beschreibt die Synthese und Untersuchung stereodynamischer Liganden und Komplexe sowie ihre Anwendung in asymmetrischen Reaktionen. Im Zentrum stand die Beeinflussung der Chiralität axial chiraler Liganden durch nicht-kovalente Wechselwirkungen zwischen am Ligandenrückgrat befestigten Bindungsstellen (Selektoren) und anderen Molekülen. Die Dissertation ist in vier Themengebiete untergliedert. Das erste Themengebiet in Kapitel 2 beinhaltet die Untersuchung chiraler, L-Aminosäure-basierter Interaktionsstellen mit sekundären Amiden, deren Natur von Interaktionsstellen der Hochleistungs-Gaschromatographiesäule CHIRASIL VAL abgeleitet wurde. Verschiedene 5,5‘-selektormodifizierte, 2,2‘-biphenyl-basierte Liganden wurden synthetisiert und es konnte gezeigt werden, dass eine derartige Substitution im Rückgrat eine spontane, mitunter quantitative Anreicherung eines Ligandrotamers bewirkt. In detaillierten strukturellen Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass ein intermolekulares Netzwerk aus Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Selektoreinheiten zur diastereoselektiven Ausbildung von Ligand-Dimerstrukturen führt, welche im Folgenden die Anreicherung nach sich zieht. Die verschiedenen Ligandtypen konnten abschließend erfolgreich in enantioselektiven Hydrierungs- und Alkylierungsreaktionen eingesetzt werden. Im darauffolgenden Kapitel 3 wird die Thematik auf achirale Bindungsstellen ausgeweitet. Nach dem Vorbild „schaltbarer“ Katalysatoren sollte die gezielte Deracemisierung von racemischen Liganden mittels chiraler Additive durchgeführt werden. Hierbei wurden unter anderem, aufbauend auf Erkenntnissen aus dem vorangegangenen Kapitel, racemische Bisphosphinite mit Glycin- sowie racemischen Phenylalanin-basierten Selektoren modifiziert. Durch Wechselwirkung mit chiralen Additiven konnte das Rotamerverhältnis der Liganden entsprechender Rhodiumkomplexe selektiv beeinflusst werden und somit Katalysatoren für enantioselektive Hydrierungsreaktionen erzeugt werden. Kapitel 4 behandelt die Entwicklung eines autoinduktiven Katalysatorsystems. In Anlehnung an eine von Trapp et al. beschriebene enantioselektive Reaktion mit autoinduktiven, selbstamplifizierenden Eigenschaften wurde ein komplementäres System entwickelt, bei dem der Selektivität einer Reaktion ein selbstinhibierender Ablauf zugrunde liegt. In einem zweistufigen Prozess wurde zunächst ein neuartiges Phenylalanin-basiertes Amidoester-Selektormotiv auf sein Potential der Stereoinduktion hin untersucht. Durch stereoselektive Interaktion mit einer Reihe chiraler L-Aminosäurederivate, die gleichzeitig potentielle Hydrierprodukte darstellten, gelang es, eine signifikante Rotameranreicherung bei einem der untersuchten Bisphosphinitliganden und seinem Rhodiumkomplex herbeizuführen. Dies führte gleichzeitig zu einer signifikanten Selektivitäts-steigerung in nachfolgenden Hydrierreaktionen, wobei verstärkt das (R)-Produktenantiomer gebildet wurde. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden im zweiten Schritt ein hochdynamischer, selektormodifizierter Phosphoramiditligand und verschiedene Olefine synthetisiert, wobei letztere sich von einem der chiralitätsinduzierenden Aminosäurederivate ableiten. In folgenden Hydrierreaktionen konnte gezeigt werden, dass ein ursprünglich bevorzugt gebildetes Produktenantiomer durch Interaktion mit dem Katalysator seine eigene Entstehung im weiteren Verlauf der Reaktion inhibiert und so eine Selektivitätsumkehr herbeiführt. Der letzte Teil der Arbeit in Kapitel 5 beschreibt das Konzept und initiale Studien eines neuartigen, aliphatischen Ligandengrundkörpers für selektormodifizierte tropos Liganden, der auf meso-Weinsäure basiert. Die Erprobung von Synthesen für einen Bisphosphin- und einen Bisphosphinitliganden und Untersuchungen zur Konformerverteilung werden beschrieben., Enantioselective interactions between molecules play a crucial role in a wide range of biological transformations. Where these interactions are of non-covalent nature, they can form the basis for molecular recognition, chirality transfer and self-organization, processes believed to be deeply involved in the origin of natural homochirality. Understanding how non-covalent interactions can be utilized to exert stereochemical control over chemical reactions promises far-reaching opportunities for the prospective design of novel chiral catalysts in chemistry. The strive to harness this potential has sparked great efforts to find pathways that allow for enantiocontrol on a molecular level. In this dissertation, the synthesis and study of stereodynamic ligands and respective complexes as well as their application in asymmetric reactions is described. The focus is on investigating possibilities to influence the axial chirality of tropos ligands through non-covalent interactions between binding sites (selectors), covalently attached to the ligand backbone, and other chiral and achiral molecules, thus inducing enantioselectivity in subsequent asymmetric reactions. The dissertation is divided into four topics. The first topic in chapter 2 covers investigations on chiral L-amino acid-based interaction sites with secondary amides, derived from selector sites of the gas chromatography CSP CHIRASIL VAL. Different 2,2’-biphenyl-based ligands with interaction sites in 5,5’-position were devised and it was found that such a substitution entails spontaneous enrichment of one ligand rotamer. Detailed structural investigations revealed an intermolecular network of hydrogen bonds between selector units to cause diastereoselective formation of ligand dimers. Lastly, the ligands could successfully be employed in transition metal-mediated asymmetric hydrogenation and alkylation reactions yielding products in very high enantioselectivities. In chapter 3, investigations are extended to achiral binding sites for non-covalent interaction. Inspired by the model of "switchable" catalysts, hydrogen-bond driven deracemization of racemic catalysts was examined. Based on the findings in the previous chapter, bisphosphinite ligands with glycine- and racemic phenylalanine-based diamide selectors were devised. By interaction with chiral additives, the rotational distribution of the ligands in corresponding rhodium complexes could be selectively influenced and catalysts for enantioselective hydrogenation reactions could be obtained. Chapter 4 deals with the development of an autoinductive catalyst system. Based on a “by design” self-amplifying reaction previously described by Trapp et al., a complementary system was developed in which the selectivity of a reaction is based on enantioselective self-inhibiting properties. In a two-stage process, a novel, phenylalanine-based amidoester selector motif was first investigated for its potential of non-covalent stereoinduction. Using a series of chiral amino acid derivatives, all of them representing potential hydrogenation products, it was possible to induce significant rotameric enrichment in one investigated ligand and its respective rhodium complex. A concomitant increase in selectivity for the R product enantiomer in subsequent hydrogenation reactions was detected. In the second stage of the project, a highly dynamic, selector-modified phosphoramidite ligand and different olefins were synthesized, the latter being structurally based on one of the amino acid derivatives that had earlier exhibited strong stereoinducing capabilities. In subsequent hydrogenation reactions, it could be shown that over the course of the reaction, an originally preferential product enantiomer inhibited its own production by changing the catalyst’s selectivity through non-covalent interaction, thus inducing a reversal of the catalyst’s enantioselectivity. The last part of the dissertation in chapter 5 describes initial studies concerning a novel ligand motif for selector-modified tropos ligands that is based on an aliphatic ligand backbone derived from meso-tartaric acid. The synthetic outline and initial syntheses for a bisphosphine and a bisphosphinite ligand as well as preliminary studies on ligand conformers and interaction behaviour are described.
Ligand Design, Supramolecular Self-Recognition, Stereoinduction, Autoinduction, Enantioselective Catalysis
Scholtes, Jan Felix
2019
English
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Scholtes, Jan Felix (2019): Chiral induction in stereodynamic catalysts by non-covalent interactions: ligand design, supramolecular self-recognition, deracemization and enantioselective self-inhibition. Dissertation, LMU München: Faculty of Chemistry and Pharmacy
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Abstract

Enantioselektive Interaktionen zwischen Molekülen spielen in vielen biologischen Vorgängen eine entscheidende Rolle. Sind diese Wechselwirkungen von nicht-kovalenter Natur, bilden sie häufig die Grundlage für Vorgänge der molekularen Erkennung, des Chiralitätstransfers oder der Selbstorganisation. Es wird vermutet, dass solche Mechanismen an der Entstehung der Homochiralität in der Natur beteiligt waren. Das Verständnis darüber, wie solche nicht-kovalenten Interaktionen ausgenutzt werden können, um die stereochemische Kontrolle über asymmetrische Reaktionen zu erlangen, verspricht weitreichende Möglichkeiten für das zukünftige Design neuer Katalysatoren in der Chemie. Die vorliegende Dissertation beschreibt die Synthese und Untersuchung stereodynamischer Liganden und Komplexe sowie ihre Anwendung in asymmetrischen Reaktionen. Im Zentrum stand die Beeinflussung der Chiralität axial chiraler Liganden durch nicht-kovalente Wechselwirkungen zwischen am Ligandenrückgrat befestigten Bindungsstellen (Selektoren) und anderen Molekülen. Die Dissertation ist in vier Themengebiete untergliedert. Das erste Themengebiet in Kapitel 2 beinhaltet die Untersuchung chiraler, L-Aminosäure-basierter Interaktionsstellen mit sekundären Amiden, deren Natur von Interaktionsstellen der Hochleistungs-Gaschromatographiesäule CHIRASIL VAL abgeleitet wurde. Verschiedene 5,5‘-selektormodifizierte, 2,2‘-biphenyl-basierte Liganden wurden synthetisiert und es konnte gezeigt werden, dass eine derartige Substitution im Rückgrat eine spontane, mitunter quantitative Anreicherung eines Ligandrotamers bewirkt. In detaillierten strukturellen Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass ein intermolekulares Netzwerk aus Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Selektoreinheiten zur diastereoselektiven Ausbildung von Ligand-Dimerstrukturen führt, welche im Folgenden die Anreicherung nach sich zieht. Die verschiedenen Ligandtypen konnten abschließend erfolgreich in enantioselektiven Hydrierungs- und Alkylierungsreaktionen eingesetzt werden. Im darauffolgenden Kapitel 3 wird die Thematik auf achirale Bindungsstellen ausgeweitet. Nach dem Vorbild „schaltbarer“ Katalysatoren sollte die gezielte Deracemisierung von racemischen Liganden mittels chiraler Additive durchgeführt werden. Hierbei wurden unter anderem, aufbauend auf Erkenntnissen aus dem vorangegangenen Kapitel, racemische Bisphosphinite mit Glycin- sowie racemischen Phenylalanin-basierten Selektoren modifiziert. Durch Wechselwirkung mit chiralen Additiven konnte das Rotamerverhältnis der Liganden entsprechender Rhodiumkomplexe selektiv beeinflusst werden und somit Katalysatoren für enantioselektive Hydrierungsreaktionen erzeugt werden. Kapitel 4 behandelt die Entwicklung eines autoinduktiven Katalysatorsystems. In Anlehnung an eine von Trapp et al. beschriebene enantioselektive Reaktion mit autoinduktiven, selbstamplifizierenden Eigenschaften wurde ein komplementäres System entwickelt, bei dem der Selektivität einer Reaktion ein selbstinhibierender Ablauf zugrunde liegt. In einem zweistufigen Prozess wurde zunächst ein neuartiges Phenylalanin-basiertes Amidoester-Selektormotiv auf sein Potential der Stereoinduktion hin untersucht. Durch stereoselektive Interaktion mit einer Reihe chiraler L-Aminosäurederivate, die gleichzeitig potentielle Hydrierprodukte darstellten, gelang es, eine signifikante Rotameranreicherung bei einem der untersuchten Bisphosphinitliganden und seinem Rhodiumkomplex herbeizuführen. Dies führte gleichzeitig zu einer signifikanten Selektivitäts-steigerung in nachfolgenden Hydrierreaktionen, wobei verstärkt das (R)-Produktenantiomer gebildet wurde. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden im zweiten Schritt ein hochdynamischer, selektormodifizierter Phosphoramiditligand und verschiedene Olefine synthetisiert, wobei letztere sich von einem der chiralitätsinduzierenden Aminosäurederivate ableiten. In folgenden Hydrierreaktionen konnte gezeigt werden, dass ein ursprünglich bevorzugt gebildetes Produktenantiomer durch Interaktion mit dem Katalysator seine eigene Entstehung im weiteren Verlauf der Reaktion inhibiert und so eine Selektivitätsumkehr herbeiführt. Der letzte Teil der Arbeit in Kapitel 5 beschreibt das Konzept und initiale Studien eines neuartigen, aliphatischen Ligandengrundkörpers für selektormodifizierte tropos Liganden, der auf meso-Weinsäure basiert. Die Erprobung von Synthesen für einen Bisphosphin- und einen Bisphosphinitliganden und Untersuchungen zur Konformerverteilung werden beschrieben.

Abstract

Enantioselective interactions between molecules play a crucial role in a wide range of biological transformations. Where these interactions are of non-covalent nature, they can form the basis for molecular recognition, chirality transfer and self-organization, processes believed to be deeply involved in the origin of natural homochirality. Understanding how non-covalent interactions can be utilized to exert stereochemical control over chemical reactions promises far-reaching opportunities for the prospective design of novel chiral catalysts in chemistry. The strive to harness this potential has sparked great efforts to find pathways that allow for enantiocontrol on a molecular level. In this dissertation, the synthesis and study of stereodynamic ligands and respective complexes as well as their application in asymmetric reactions is described. The focus is on investigating possibilities to influence the axial chirality of tropos ligands through non-covalent interactions between binding sites (selectors), covalently attached to the ligand backbone, and other chiral and achiral molecules, thus inducing enantioselectivity in subsequent asymmetric reactions. The dissertation is divided into four topics. The first topic in chapter 2 covers investigations on chiral L-amino acid-based interaction sites with secondary amides, derived from selector sites of the gas chromatography CSP CHIRASIL VAL. Different 2,2’-biphenyl-based ligands with interaction sites in 5,5’-position were devised and it was found that such a substitution entails spontaneous enrichment of one ligand rotamer. Detailed structural investigations revealed an intermolecular network of hydrogen bonds between selector units to cause diastereoselective formation of ligand dimers. Lastly, the ligands could successfully be employed in transition metal-mediated asymmetric hydrogenation and alkylation reactions yielding products in very high enantioselectivities. In chapter 3, investigations are extended to achiral binding sites for non-covalent interaction. Inspired by the model of "switchable" catalysts, hydrogen-bond driven deracemization of racemic catalysts was examined. Based on the findings in the previous chapter, bisphosphinite ligands with glycine- and racemic phenylalanine-based diamide selectors were devised. By interaction with chiral additives, the rotational distribution of the ligands in corresponding rhodium complexes could be selectively influenced and catalysts for enantioselective hydrogenation reactions could be obtained. Chapter 4 deals with the development of an autoinductive catalyst system. Based on a “by design” self-amplifying reaction previously described by Trapp et al., a complementary system was developed in which the selectivity of a reaction is based on enantioselective self-inhibiting properties. In a two-stage process, a novel, phenylalanine-based amidoester selector motif was first investigated for its potential of non-covalent stereoinduction. Using a series of chiral amino acid derivatives, all of them representing potential hydrogenation products, it was possible to induce significant rotameric enrichment in one investigated ligand and its respective rhodium complex. A concomitant increase in selectivity for the R product enantiomer in subsequent hydrogenation reactions was detected. In the second stage of the project, a highly dynamic, selector-modified phosphoramidite ligand and different olefins were synthesized, the latter being structurally based on one of the amino acid derivatives that had earlier exhibited strong stereoinducing capabilities. In subsequent hydrogenation reactions, it could be shown that over the course of the reaction, an originally preferential product enantiomer inhibited its own production by changing the catalyst’s selectivity through non-covalent interaction, thus inducing a reversal of the catalyst’s enantioselectivity. The last part of the dissertation in chapter 5 describes initial studies concerning a novel ligand motif for selector-modified tropos ligands that is based on an aliphatic ligand backbone derived from meso-tartaric acid. The synthetic outline and initial syntheses for a bisphosphine and a bisphosphinite ligand as well as preliminary studies on ligand conformers and interaction behaviour are described.