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Pharmacological BACE1 inhibitor treatment during early progression of β-amyloid pathology maximizes therapeutic efficacy
Pharmacological BACE1 inhibitor treatment during early progression of β-amyloid pathology maximizes therapeutic efficacy
Alzheimer’s disease (AD) is a chronic neurodegenerative disease of the central nervous system (CNS) characterized by progressive cognitive decline. AD is the most common cause of all dementia cases worldwide, and as a result of demographic aging the number of affected individuals grows at an alarming rate. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease (AD) emphasizes amyloid-β peptide (Aβ) as primary cause of the disease, with toxic effects on synapses leading to cognitive decline and memory impairments. Beta site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) as the rate-limiting enzyme of amyloidogenic processing of amyloid precursor protein (APP), is one of the prime drug targets for the treatment of AD. However, despite the development of potent and selective small-molecule BACE1 inhibitors, so far all human clinical trials have failed to rescue the cognitive decline in AD patients. Recent findings indicate that treatment has to be commenced before AD symptoms arise, since in symptomatic patients β amyloid deposition has already reached a plateau. Moreover, several studies have described dose-dependent adverse effects in animal models. Therefore, it is a central requirement to develop a treatment strategy that is therapeutically effective and at the same time avoids excessive interference with physiological function of BACE1. In this study, transgenic AD mice were treated at an early stage of β amyloid pathology with the potent, blood brain barrier penetrating BACE1 inhibitor NB-360. Longitudinal in vivo two-photon imaging was performed to repeatedly monitor individual amyloid plaques, presynaptic boutons and axonal dystrophies in living mice. In APPPS1 mice pharmacological BACE1 inhibition fails to revert but significantly reduces the progressive amyloid deposition and mitigates presynaptic pathology. Notably, the data show that plaque seed formation, rather than the subsequent phase of gradual plaque growth, is most sensitive to BACE1 inhibition. These results imply, that preventive BACE1 inhibitor treatment is required to achieve therapeutic efficacy. For clinical therapy, to exploit the particular susceptibility of plaque formation to BACE1 inhibition, a dosage has to be empirically determined that effectively halts formation of new plaques rather than aiming at halting plaque growth. This strategy might optimally balance potential mechanism-based adverse effects and efficacious reduction of β amyloid deposition., Morbus Alzheimer ist eine chronische neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems und äußert sich in progressivem Verlust kognitiver Funktionen und Gedächtnisleistung. Die Erkrankung ist die weltweit häufigste Ursache für Demenz und aufgrund demografischer Alterung in den Industrie¬ländern, nimmt die Zahl der Alzheimer Patienten stetig zu. Der Amyloid-Kaskaden-Hypothese zufolge, wird die Alzheimer Erkrankung durch pathologische Akkumulation und Aggregation des Aβ-Peptids (Aβ) ausgelöst. Aβ wird durch sequentielle enzymatische Spaltung des Amyloid-Vorläufer-proteins APP produziert. Die β-Sekretase BACE1 initiiert den ersten Schritt dieses sogenannten amyloiden Prozessierungswegs und ist somit eines der aussichtsreichsten Wirkstoffziele zur Senkung des Aβ-Spiegels. Im Verlauf der letzten Jahre wurden sehr wirksame und zugleich selektive BACE1 Inhibitoren hergestellt, doch bislang sind klinische Studien daran gescheitert, den progressiven Gedächtnisverlust aufzuhalten. Neueste Erkenntnisse weisen darauf hin, dass die Behandlung bereits vor dem Auftreten der ersten Symptome begonnen werden muss, da in symptomatischen Patienten die Ablagerung von Aβ in den meisten Fällen bereits abgeschlossen ist. Hinzu kommt, dass in den letzten Jahren vermehrt negative Begleiterscheinungen der Behandlung mit BACE1 Inhibitoren in Mäusen bekannt geworden sind. Die entscheidende Herausforderung ist somit, eine Behandlungsstrategie zu entwickeln, welche einerseits die physiologische Funktion von BACE1 nicht zu stark beeinträchtigt, aber zugleich therapeutische Effizienz gewährleistet. In der vorliegenden Studie wurden transgene Alzheimer Mäuse in einem frühen Stadium der β amyloiden Pathologie mit dem potenten BACE1 Inhibitor NB-360 behandelt. Mittels chronischer in vivo Mikroskopie konnten einzelne β amyloide Plaques, präsynaptische Boutons und axonale Dystrophien in lebenden Mäusen verfolgt werden. Die Behandlung erbrachte zwar keinen Rückgang der Aβ Ablagerung, konnte jedoch deren Fortschreiten verringern, sowie die progressive axonale Pathologie abschwächen. Insbesondere zeigten unsere Daten, dass die BACE1 Inhibitor Behandlung einen wesentlich größeren Einfluss auf die Bildung neuer β amyloider Plaques, als auf deren Wachstum hatte. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Behandlung mit BACE1 Inhibitoren präventiv erfolgen muss. Für die klinische Anwendung könnte man sich die besondere Anfälligkeit der Neubildung von Plaques zu Nutze machen und über empirische Versuche einen Dosisbereich bestimmen, welcher ausreicht, die Neubildung von Plaques zu unterdrücken. Diese Strategie könnte zu einer ausgewogenen Behandlung führen, welche die progressive Aβ Ablagerung verzögert und gleichermaßen das Auftreten von Nebenwirkungen verhindert.
Alzheimer’s disease, β-amyloid plaque, in vivo two-photon microscopy, BACE1 inhibitor treatment, presynaptic dystrophies, plaque formation
Peters, Finn
2018
English
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Peters, Finn (2018): Pharmacological BACE1 inhibitor treatment during early progression of β-amyloid pathology maximizes therapeutic efficacy. Dissertation, LMU München: Faculty of Biology
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Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a chronic neurodegenerative disease of the central nervous system (CNS) characterized by progressive cognitive decline. AD is the most common cause of all dementia cases worldwide, and as a result of demographic aging the number of affected individuals grows at an alarming rate. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease (AD) emphasizes amyloid-β peptide (Aβ) as primary cause of the disease, with toxic effects on synapses leading to cognitive decline and memory impairments. Beta site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) as the rate-limiting enzyme of amyloidogenic processing of amyloid precursor protein (APP), is one of the prime drug targets for the treatment of AD. However, despite the development of potent and selective small-molecule BACE1 inhibitors, so far all human clinical trials have failed to rescue the cognitive decline in AD patients. Recent findings indicate that treatment has to be commenced before AD symptoms arise, since in symptomatic patients β amyloid deposition has already reached a plateau. Moreover, several studies have described dose-dependent adverse effects in animal models. Therefore, it is a central requirement to develop a treatment strategy that is therapeutically effective and at the same time avoids excessive interference with physiological function of BACE1. In this study, transgenic AD mice were treated at an early stage of β amyloid pathology with the potent, blood brain barrier penetrating BACE1 inhibitor NB-360. Longitudinal in vivo two-photon imaging was performed to repeatedly monitor individual amyloid plaques, presynaptic boutons and axonal dystrophies in living mice. In APPPS1 mice pharmacological BACE1 inhibition fails to revert but significantly reduces the progressive amyloid deposition and mitigates presynaptic pathology. Notably, the data show that plaque seed formation, rather than the subsequent phase of gradual plaque growth, is most sensitive to BACE1 inhibition. These results imply, that preventive BACE1 inhibitor treatment is required to achieve therapeutic efficacy. For clinical therapy, to exploit the particular susceptibility of plaque formation to BACE1 inhibition, a dosage has to be empirically determined that effectively halts formation of new plaques rather than aiming at halting plaque growth. This strategy might optimally balance potential mechanism-based adverse effects and efficacious reduction of β amyloid deposition.

Abstract

Morbus Alzheimer ist eine chronische neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems und äußert sich in progressivem Verlust kognitiver Funktionen und Gedächtnisleistung. Die Erkrankung ist die weltweit häufigste Ursache für Demenz und aufgrund demografischer Alterung in den Industrie¬ländern, nimmt die Zahl der Alzheimer Patienten stetig zu. Der Amyloid-Kaskaden-Hypothese zufolge, wird die Alzheimer Erkrankung durch pathologische Akkumulation und Aggregation des Aβ-Peptids (Aβ) ausgelöst. Aβ wird durch sequentielle enzymatische Spaltung des Amyloid-Vorläufer-proteins APP produziert. Die β-Sekretase BACE1 initiiert den ersten Schritt dieses sogenannten amyloiden Prozessierungswegs und ist somit eines der aussichtsreichsten Wirkstoffziele zur Senkung des Aβ-Spiegels. Im Verlauf der letzten Jahre wurden sehr wirksame und zugleich selektive BACE1 Inhibitoren hergestellt, doch bislang sind klinische Studien daran gescheitert, den progressiven Gedächtnisverlust aufzuhalten. Neueste Erkenntnisse weisen darauf hin, dass die Behandlung bereits vor dem Auftreten der ersten Symptome begonnen werden muss, da in symptomatischen Patienten die Ablagerung von Aβ in den meisten Fällen bereits abgeschlossen ist. Hinzu kommt, dass in den letzten Jahren vermehrt negative Begleiterscheinungen der Behandlung mit BACE1 Inhibitoren in Mäusen bekannt geworden sind. Die entscheidende Herausforderung ist somit, eine Behandlungsstrategie zu entwickeln, welche einerseits die physiologische Funktion von BACE1 nicht zu stark beeinträchtigt, aber zugleich therapeutische Effizienz gewährleistet. In der vorliegenden Studie wurden transgene Alzheimer Mäuse in einem frühen Stadium der β amyloiden Pathologie mit dem potenten BACE1 Inhibitor NB-360 behandelt. Mittels chronischer in vivo Mikroskopie konnten einzelne β amyloide Plaques, präsynaptische Boutons und axonale Dystrophien in lebenden Mäusen verfolgt werden. Die Behandlung erbrachte zwar keinen Rückgang der Aβ Ablagerung, konnte jedoch deren Fortschreiten verringern, sowie die progressive axonale Pathologie abschwächen. Insbesondere zeigten unsere Daten, dass die BACE1 Inhibitor Behandlung einen wesentlich größeren Einfluss auf die Bildung neuer β amyloider Plaques, als auf deren Wachstum hatte. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Behandlung mit BACE1 Inhibitoren präventiv erfolgen muss. Für die klinische Anwendung könnte man sich die besondere Anfälligkeit der Neubildung von Plaques zu Nutze machen und über empirische Versuche einen Dosisbereich bestimmen, welcher ausreicht, die Neubildung von Plaques zu unterdrücken. Diese Strategie könnte zu einer ausgewogenen Behandlung führen, welche die progressive Aβ Ablagerung verzögert und gleichermaßen das Auftreten von Nebenwirkungen verhindert.