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Analyse des therapeutischen Potentials zweier Antikörper zur Anwendung in der Tumortherapie
Analyse des therapeutischen Potentials zweier Antikörper zur Anwendung in der Tumortherapie
Krebs entsteht durch eine Ansammlung von Mutationen, die zu unkontrolliertem Zellwachstum führen. Die Interaktion von Tumorzellen mit tumorinfiltrierenden Zellen und dem Tumormikromilieu tragen dabei entscheidend zur Progression der malignen Erkrankung bei. Die konventionelle Chemotherapie stößt besonders bei der Behandlung von chemoresistenten Tumoren an ihre therapeutischen Grenzen und geht meist mit starken Nebenwirkungen einher. Daher ist die Entwicklung neuer Therapieansätze dringend notwendig. In der Immuntherapie werden unter anderem monoklonale Antikörper eingesetzt, welche tumorassoziierte Antigene binden, um zielgerichtet Tumorzellen anzugreifen. Mittlerweile sind mehrere therapeutische Antikörper für die Tumorbehandlung zugelassen und zeigen gute Therapieerfolge. In der vorliegenden Arbeit wird das therapeutische Potential der Antikörper 6A10 und 22E6 untersucht. Beide Antikörper wurden durch eine Immunisierung von Ratten mit extrazellulären Vesikeln (EV) von Tumorzellen generiert. Ziel der Arbeit war es, die Wirkung beider Antikörper in präklinischen in vitro und in vivo Modellen zu charakterisieren und die Wirksamkeit für die Tumortherapie zu untersuchen. Der Antikörper 6A10 bindet und inhibiert die tumorassoziierte Carboanhydrase XII und hatte in vorangegangenen Versuchen bereits antitumorale Effekte gezeigt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die therapeutische Effizienz von 6A10 in weiteren präklinischen Modellen analysiert. In einem orthotopen Glioblastommodell führte eine Behandlung mit 6A10 zu einem verringerten Tumorvolumen und zu einer reduzierten Invasion von Tumorzellen in umliegendes Gewebe. Zusätzlich bewirkte 6A10 eine Sensitivierung chemoresistenter Brustkrebszellen gegenüber Anthrazyklinen. Dabei resultierte die kombinierte Applikation von 6A10 und Doxorubicin in einer signifikanten Reduktion der Anzahl von Lungenmetastasen in einem orthotopen Brustkrebsmodell. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit der anti-CD73 Antikörper 22E6 etabliert. 22E6 inhibiert CD73 auf Tumorzellen, was in einer Sensitivierung von chronisch lymphatischen Leukämie-Zellen (CLL-Zellen) gegenüber Etoposid resultierte. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit das therapeutische Potential der Antikörper 6A10 und 22E6 aufgezeigt werden. Beide Antikörper bieten eine Möglichkeit für den Einsatz in der Tumortherapie.
Antikörper, Tumortherapie, Carboanhydrase 12, CD73, Chemoresistenz
Neubeck, Bettina von
2017
German
Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität München
Neubeck, Bettina von (2017): Analyse des therapeutischen Potentials zweier Antikörper zur Anwendung in der Tumortherapie. Dissertation, LMU München: Faculty of Biology
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Abstract

Krebs entsteht durch eine Ansammlung von Mutationen, die zu unkontrolliertem Zellwachstum führen. Die Interaktion von Tumorzellen mit tumorinfiltrierenden Zellen und dem Tumormikromilieu tragen dabei entscheidend zur Progression der malignen Erkrankung bei. Die konventionelle Chemotherapie stößt besonders bei der Behandlung von chemoresistenten Tumoren an ihre therapeutischen Grenzen und geht meist mit starken Nebenwirkungen einher. Daher ist die Entwicklung neuer Therapieansätze dringend notwendig. In der Immuntherapie werden unter anderem monoklonale Antikörper eingesetzt, welche tumorassoziierte Antigene binden, um zielgerichtet Tumorzellen anzugreifen. Mittlerweile sind mehrere therapeutische Antikörper für die Tumorbehandlung zugelassen und zeigen gute Therapieerfolge. In der vorliegenden Arbeit wird das therapeutische Potential der Antikörper 6A10 und 22E6 untersucht. Beide Antikörper wurden durch eine Immunisierung von Ratten mit extrazellulären Vesikeln (EV) von Tumorzellen generiert. Ziel der Arbeit war es, die Wirkung beider Antikörper in präklinischen in vitro und in vivo Modellen zu charakterisieren und die Wirksamkeit für die Tumortherapie zu untersuchen. Der Antikörper 6A10 bindet und inhibiert die tumorassoziierte Carboanhydrase XII und hatte in vorangegangenen Versuchen bereits antitumorale Effekte gezeigt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die therapeutische Effizienz von 6A10 in weiteren präklinischen Modellen analysiert. In einem orthotopen Glioblastommodell führte eine Behandlung mit 6A10 zu einem verringerten Tumorvolumen und zu einer reduzierten Invasion von Tumorzellen in umliegendes Gewebe. Zusätzlich bewirkte 6A10 eine Sensitivierung chemoresistenter Brustkrebszellen gegenüber Anthrazyklinen. Dabei resultierte die kombinierte Applikation von 6A10 und Doxorubicin in einer signifikanten Reduktion der Anzahl von Lungenmetastasen in einem orthotopen Brustkrebsmodell. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit der anti-CD73 Antikörper 22E6 etabliert. 22E6 inhibiert CD73 auf Tumorzellen, was in einer Sensitivierung von chronisch lymphatischen Leukämie-Zellen (CLL-Zellen) gegenüber Etoposid resultierte. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit das therapeutische Potential der Antikörper 6A10 und 22E6 aufgezeigt werden. Beide Antikörper bieten eine Möglichkeit für den Einsatz in der Tumortherapie.