Wirkung von Erythropoetin auf Arteriosklerose, arterielles Remodeling und arterielle Thrombose in einem Mausmodell mit Überexpression von humanem Erythropoetin

Steinsiek, Anna-Lena (2017): Wirkung von Erythropoetin auf Arteriosklerose, arterielles Remodeling und arterielle Thrombose in einem Mausmodell mit Überexpression von humanem Erythropoetin. Dissertation, LMU München: Tierärztliche Fakultät

Abstract

In dieser Arbeit wurde der Einfluss einer dauerhaften Exposition mit humanem Erythropoetin (EPO) auf arterielle Erkrankungen untersucht. Ziel war es, hämatopoetische und nicht-hämatopoetische Effekte auf das vaskuläre System zu detektieren und daraus protektive Effekte und möglicherweise unerwünschte Nebenwirkungen für den anämischen EPO-Patienten abzuleiten. Die Tg(Epo)-Maus, welche humanes EPO sauerstoffunabhängig überexprimert, wurde dafür als Modell verwendet. Es wurden 3 Krankheitsbilder näher betrachtet. ApoE-/-;Tg(Epo)-Mäuse dienten zur Beurteilung von Arteriosklerose, durch Drahtverletzung der A. femoralis comm. wurde arterielles Remodeling ausgelöst und mittels Eisen-3-Chlorid wurde eine arterielle Thrombose in der A. carotis comm. induziert. Das Ausmaß atherosklerotischer Plaques bei ApoE-/-;Tg(Epo)- und ApoE-/-;WT(Epo)-Tieren lag in einer ähnlichen Größenordnung. Während ApoE-/-;WT(Epo) vornehmlich Läsionen im Aortenbogen entwickelten, zeigten sich die Plaques bei ApoE-/-;Tg(Epo) im Bereich der Aortenursprünge und in der Aorta descendens. Es wird vermutet, dass eine ungleichmäßige Verteilung beziehungsweise Ansprechbarkeit von EPO-R in der Aorta die abweichende Plaquelokalisation bedingt. Die Drahtverletzung der A. femoralis ergab Hinweise auf eine größere Media und eine kleinere Neointima-Media-Ratio bei der Tg(Epo)-Maus. Verantwortlich ist dafür wahrscheinlich ein antiapoptotischer Effekt auf die glatten Muskelzellen der Media. Die Okklusionszeiten nach Eisen-3-Chlorid-Verletzung der A. carotis comm. bei Tg(Epo)- und WT(Epo)-Mäusen waren vergleichbar. Als Ursache wird das Zusammenspiel der erhöhten Blutviskosität mit einem derzeit nicht bekannten, nicht-hämatopoetischen Effekt vermutet. Zudem deutet eine verminderte Thrombozytenaktivierbarkeit bei der Tg(Epo)-Maus auf einen Schutz vor Thrombose hin. Es konnte gezeigt werden, dass die langfristige EPO-Wirkung keine nachteiligen Effekte auf Arteriosklerose und arterielle Thrombose ausübt. Arterielles Remodeling betreffend, scheint EPO die mediale Hyperplasie zu fördern und somit das Stenose- beziehungsweise Restenoserisiko zu erhöhen.

Abstract

This dissertation examined the influence of long term exposure to human erythropoietin (EPO) on various arterial diseases. The aim was to determine the hematopoietic and non-hematopoietic effects for evaluation of advantageous or possibly disadvantageous effects for anaemic patients in EPO therapy. Therefore the Tg(Epo) mouse strain served as model organism, as it overexpresses human EPO independently from oxygen levels. Three major areas were investigated. Atherosclerosis was studied in ApoE-/-;Tg(Epo) mice, arterial remodeling was initiated by wire injury of the common femoral artery and arterial thrombosis was induced through ferric chloride injury of the common carotid artery. The examination of the extent of atherosclerotic lesions showed comparable results between ApoE-/-;Tg(Epo) and ApoE-/-;WT(Epo) mice. While lesions in ApoE-/-;WT(Epo) mice mainly developed in the aortic arch, lesions in ApoE-/-;Tg(Epo) were located in the aortic sinus and the descending aorta between the branching of the left sublavian artery and the left renal artery. The formation of plaques is suspectedly caused by uneven distribution and responsiveness of EPO-R within the aorta. Resulting from the wire injury Tg(Epo) mice showed hints of enlargement of the tunica media and of a reduced neointima-media-ratio. This observation is likely to be an antiapoptotic effect of EPO on medial smooth muscle cells. Inspecting occlusion times of arteries, a similar range in Tg(Epo)- and WT(Epo) animals was observed. An interaction among increased blood viscosity and a yet unknown non-hematopoietic effect of EPO in Tg(Epo) might be causal. Flow cytometric measurements revealed a reduced platelet activity in Tg(Epo) mice, which might be protective in regard to thrombosis. In this study we were able to show that long term EPO doesn’t exert neither advantageous nor disadvantageous effects on atherosclerosis and arterial thrombosis. Regarding arterial remodeling EPO seems to aggravate restenosis and stenosis through enhancement of media formation.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Erythropoetin, Mausmodell, arterielle Erkrankungen
• Themengebiete: 500 Naturwissenschaften und Mathematik ; 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 590 Tiere (Zoologie)
• Fakultäten: Tierärztliche Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 29. Juli 2017
• 1. Bericht­erstatter:in: Reese, Sven