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Müller, Anke (2015): Verträglichkeit einer mehrfach wiederholten Anästhesie mit Methadon, Alfaxalon und Isofluran während der Therapie des inoperablen felinen Fibrosarkoms mit in thermosensitiven Phosphatidyldiglycerin-Liposomen eingeschlossenem Doxorubicin in Kombination mit regionaler Hyperthermie. Dissertation, LMU München: Tierärztliche Fakultät
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Abstract

Ziel der Studie war es, die mehrfach wiederholte Anästhesie mit Methadon, Alfaxalon und Isofluran während der Therapie des inoperablen felinen Fibrosarkoms mit Doxorubicin-beladenen thermosensitiven Phosphatidyldiglycerin-Liposomen, die auf dem synthetischen 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphodiglycerol basieren (DPPG2-TSL-DOX), in Kombination mit regionaler Hyperthermie zu evaluieren. Des Weiteren wurde untersucht, ob im Rahmen der regionalen Hyperthermie eine systemische Hyperthermie auftritt. In die prospektive, experimentelle, observative Studie wurden 14 Katzen mit histologisch bestätigtem Fibrosarkom und einer Anästhesierisikoeinstufung in die Klassen 2 und 3 nach der American Society of Anesthesiologists aufgenommen. Neun Katzen beendeten die Studie. Bei fünf Katzen kam es zum Studienabbruch. Die Katzen wurden mit Methadon (Comfortan® Eurovet Animal Health BV., Ae Bladel, Niederlande) in einer Dosierung von 0,2 mg/kg intravenös prämediziert und mit Alfaxalon (Alfaxan®, Jurox (UK), London, Großbritannien) in einer Dosierung von 1,0 bis 4,0 mg/kg intravenös nach Effekt eingeleitet. Die Anästhesieerhaltung erfolgte mittels Inhalationsanästhesie mit Isofluran (IsoFlo®, Abbott Laboratories Ltd, Maidenhead Birkshire, England) in 100 % Sauerstoff. Die Studienteilnehmer wurden in vier Gruppen mit unterschiedlichen Doxorubicindosierungen von 0,1 bis 0,8 mg/kg eingeteilt. Pro Katze wurden sechs Therapiesitzungen im Abstand von zwei Wochen veranschlagt. Der Tumor wurde erhitzt und bei Erreichen der Zieltemperatur erfolgte die intravenöse Verabreichung des DPPG2-TSL-DOX über 15 Minuten sowie eine Fortführung der regionalen Hyperthermie-Behandlung über 60 Minuten. Während der Anästhesien wurden die Tiere kontinuierlich überwacht. Die Anästhesie mit Methadon, Alfaxalon und Isofluran erwies sich als praktikabel, war jedoch von nicht optimalen Begleiterscheinungen gekennzeichnet. In insgesamt 18 Sitzungen trat bei neun Tieren eine Bradykardie auf, die einer Gabe von Glycopyrroniumbromid bedurfte. Bei sechs Tieren in insgesamt neun Sitzungen wurde eine Tachykardie dokumentiert, die bei vier Katzen in insgesamt fünf Sitzungen während der Gabe des DPPG2-TSL-DOX auftrat. Von den tachykarden Katzen erhielt eine Katzen zuvor Glycopyrroniumbromid und vier Katzen Dopamin. Während insgesamt 49 Anästhesien wurde bei 13 Tieren eine Hypotension beobachtet, die zur Stabilisierung des Blutdruckes eine Dopamin-Dauertropfinfusion notwendig machte und in 39 Sitzungen bereits vor der DPPG2-TSL-DOX-Gabe dokumentiert wurde. Eine Hypertension, die in allen drei Fällen zum Zeitpunkt 5 Minuten nach Start der DPPG2-TSL-DOX-Gabe auftrat, wurde bei drei Tieren in insgesamt drei Sitzungen dokumentiert. Alle drei Katzen erhielten zum Zeitpunkt der Hypertension zugleich Dopamin. Bei keiner Katze wurde eine Hypoxämie oder eine Hyperkapnie beobachtet. Bei einer Katze kam es nach Einleitung zu einmaligem Erbrechen. Es verstarben keine Katzen im Verlauf der durchgeführten Anästhesien. Im Rahmen der Therapiesitzungen wurden neben den moderaten Veränderungen der oben genannten Parameter vereinzelt geringfügige Komplikationen dokumentiert. Diese Komplikationen, zu denen vereinzeltes Speicheln auf Methadongabe, eine einmalig auftretende Speichelansammlung in der Trachea, viermaliges Husten und zweimalige Schwellungen im Gesichtsbereich zählten, waren alle vorrübergehend und nicht eindeutig in direkten Zusammenhang mit der Anästhesie oder der DPPG2-TSL-DOX-Gabe zu bringen. Die regionale Hyperthermie hatte keine systemische Hyperthermie zur Folge. Bei allen Katzen wurde eine rektale und oesophageale Hypothermie unter 38,0 °C über den gesamten Anästhesiezeitraum dokumentiert, die trotz aktiver Erwärmung bei allen bis auf eine Katze bis zum Ende der Anästhesie vorhanden war. Des Weiteren wurden keine subjektiven Besonderheiten und Komplikationen im Rahmen der Studie beobachtet, die Nebenwirkungen der Anästhesie, der DPPG2-TSL-DOX-Applikation oder der regionalen Hyperthermie sein könnten. Es traten keine weiteren Nebenwirkungen auf, die auf eine anaphylaktische oder auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinwiesen. Für eine bessere Differenzierung und Zuordnung der Auswirkungen von Anästhesie und DPPG2-TSL-DOX in Kombination mit regionaler Hyperthermie wäre die Einführung einer Kontrollgruppe sinnvoll.

Abstract

The purpose of the study was to evaluate the several times repeated anesthesia with methadone, alfaxalone and isoflurane during the therapy of the inoperable feline fibrosarcoma with doxorubicin containing thermosensitive phosphatidyldiglycerol liposomes, which are based on the synthetic 1,2 dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphodiglycerol (DPPG2-TSL-DOX), in combination with regional hyperthermia. Furthermore it was investigated whether during the regional hyperthermia systemic hyperthermia occurs. In the prospective, experimental, observational study 14 cats with histologically confirmed fibrosarcoma and an anesthesia risk assessment to the classes 2 and 3 according to the American Society of Anesthesiologists were included. Nine cats finished the study. In case of five cats the study had to be stopped. The cats received methadone (Comfortan® Eurovet Animal Health BV., Ae Bladel, Netherlands) in a dosage of 0.2 mg/kg intravenous for premedication and anesthesia was induced with alfaxalone (Alfaxan®, Jurox (UK), London, Great Britain) in a dosage of 1.0 to 4.0 mg/kg intravenous to effect. Anesthesia was maintained with isoflurane (IsoFlo®, Abbott Laboratories Ltd, Maidenhead Birkshire, England) in 100 % oxygen. The participants of the trial were divided up into four groups with different dosages of doxorubicin from 0.1 to 0.8 mg/kg. Six treatments per cat at two weeks intervals were estimated. The tumor was heated until the target temperature was reached. Then the intravenous administration of the DPPG2-TSL-DOX over 15 minutes and a conduction of the regional hyperthermia treatment over 60 minutes took place. During anesthesia the animals were monitored continuously. The anesthesia with methadone, alfaxalone and isoflurane proved itself feasible but was characterized by not optimal accompanying symptoms. In altogether 18 treatments in nine animals a bradycardia occurred which required the administration of glycopyrronium bromide. For six animals in overall nine therapies a tachycardia was documented which appeared in four cats in altogether five treatments during the administration of DPPG2-TSL-DOX. From the tachycardic cats one cat received glycopyrronium bromide and four cats dopamine before. During overall 49 anesthesia sessions a hypotension was observed in 13 animals which made a dopamine infusion necessary to stabilize the blood pressure and which appeared in 39 treatments before the administration of DPPG2-TSL-DOX. A hypertension that occurred in all three cases at the time 5 minutes after the start of the DPPG2-TSL-DOX administration was documented in altogether three treatments. All three cats received dopamine constant rate infusion at the moment of hypertension. Hypoxemia or hypercapnia were not noted in any cat. Emesis occurred in one cat after induction. No cats died in the course of the conducted anesthesia sessions. Beside the moderate changes of the parameters mentioned before minor temporary complications including sporadic salivation after methadone application, a single accumulation of saliva in the trachea, coughing four times and swelling in the face two times were documented occasionally. These were not possible to be directly connected unambiguously with the anesthesia or the DPPG2-TSL-DOX application. Regional hyperthermia didn´t result in systemic hyperthermia. In all cats a rectal and esophageal hypothermia below 38.0 degrees Celsius over the whole anesthesia period was documented, which existed despite active warming in all except one cat until the end of anesthesia. In addition no subjective special qualities and complications during the study were found which could be side effects of the anesthesia, the DGGP2-TSL-DOX application or the regional hyperthermia. No further adverse effects appeared that point to an anaphylactic or hypersensitivity reaction. For a better differentiation and classification of the effects of the anesthesia and the DPPG2-TSL-DOX in combination with regional hyperthermia a control group would be useful.