Die Rolle des NLRP3-Inflammasoms bei Immunkomplex-vermittelten Glomerulonephritiden

Andersen, Kirstin (2015): Die Rolle des NLRP3-Inflammasoms bei Immunkomplex-vermittelten Glomerulonephritiden. Dissertation, LMU München: Tierärztliche Fakultät

Abstract

Das proinflammatorische Zytokin IL–1beta ist maßgeblich an der renalen Schädigung im Rahmen der Immunkomplex-Glomerulonephritis beteiligt. Für die Spaltung von pro-IL–1beta in seine extrazelluläre sezernierbare Form sind Inflammasome zuständig. Für das NLRP3-Inflammasom, das auf eine Vielzahl endogener Gefahrensignale (DAMPs) reagiert, wurde eine funktionelle Rolle bereits in tubulointerstitiellen Nephropathien gezeigt, wohingegen die Funktion in glomerulären Erkrankungen bis dato nicht geklärt ist. Um zu untersuchen,ob NLRP3 und sein Adaptermolekül ASC am Geschehen der Immunkomplex-vermittelten glomerulären Inflammation beteiligt sind, wurde ein T-Zell-abhängiges autologes NTN Modell induziert. Dies erfolgte in Mäusen mit einer Defizienz der Inflammasomkomponenten NLRP3 (C57BL/6-Nlrp3tm1Tsc) und ASC (C57BL/6-Pycardtm1V md). Die renale Expression von NLRP3/ASC Inflammasom-Komponenten und pro–IL–1beta stiegen während der NTN an und waren insbesondere in dendritischen Zellen (DC) vermehrt nachweisbar. Diese Tatsache war assoziiert mit der renalen Produktion von aktivem IL–1beta, was auf die Aktivierung des Inflammasoms hindeutet. Eine Defizienz für Nlrp3 oder Asc verringerte den renalen Schaden signifikant, ebenso die Leukozyteninfiltration und die T–Zell Aktivierung. Übereinstimmend mit einem ASC-abhängigen Verlust der inflammasomvermittelten IL–1beta-Aktivierung war die renale und lienale Produktion von aktivem IL–1beta in Asc-defizienten Mäusen vermindert. Überraschenderweise blieb die IL–1beta-Bildung bei Nlrp3-defizienten Tieren unverändert, was auf nicht-kanonische proinflammatorische NLRP3–abhängige Effekte im Modell der NTN hinweist. Ein solcher möglicher Effekt könnte die NLRP3-vermittelte Freisetzung von proinflammatorischem HMGB–1 als ein neuer nicht-kanonischer Mechanismus von NLRP3 und ASC während der Immunkomplex-Glomerulonephritis sein. Auf Grund dessen wäre die Blockade sowohl von NLRP3, als auch von ASC eine möglicher nutzbringender therapeutischer Ansatz im Rahmen der Behandlung von Immunkomplex-vermittelten Glomerulonephritiden.

Abstract

The proinflammatory cytokine IL-1beta significantly contributes to renal injury in immune complex glomerulonephritis. Production of mature IL-1beta depends on activation of the inflammasome that cleaves pro-IL-1beta into its secretable form. A functional role of the NLRP3-containing inflammasome, which responds to a variety of endogenous danger signals, has been demonstrated in tubulointerstitial nephrophathies, but its function in glomerular disease remained unknown. To investigate whether NLRP3 and its adapter molecule ASC contributes to immune complex-mediated glomerular inflammation, we induced T-cell dependend autologous nephrotoxic serum nephritis (NTN) in Nlrp3- and Asc-deficient mice. Renal expression of NLRP3/ASC inflammasome components and pro-IL-1beta increased during NTN, and was abundant in renal DCs. This was associated with renal production of mature IL-1beta, indicating activation of the inflammasome. Nlrp3- and Asc-deficiency significantly attenuated glomerular injury, leukocyte infiltration and T-cell activation. Consistent with a loss of ASC-dependent inflammasome-mediated IL-1beta activation, renal and splenic production of mature IL-1beta was abrogated in Asc-deficient mice. Surprisingly, IL-1beta secretion remained intact in Nlrp3-deficient mice indicating noncanonical pro-inflammatory effects of NLRP3 in autologous nephrotoxic serum nephritis. This may include NLRP3-mediated glomerular release of pro-inflammatrory HMGB-1 as a non canonical function of NLRP3 and ASC in glomerulonephritis. Thus, therapeutic blockade of both NLRP3 and ASC may be beneficial in glomerulonephritis.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: Glomerulonephritis, Antikörper-vermittelt, Inflammasom, Inflammation, Niere, glomerulonephritis, antibody induced, inflammasome, inflammation, kidney
• Themengebiete: 500 Naturwissenschaften und Mathematik ; 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 590 Tiere (Zoologie)
• Fakultäten: Tierärztliche Fakultät
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 31. Januar 2015
• 1. Bericht­erstatter:in: Göbel, Thomas