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Böhm, Ramona (2013): Kombination der Rekombinationssysteme Cre/loxP und Dre/rox für den genetischen rescue in knockout-Mausmodellen am Beispiel der mitochondrialen Thioredoxinreduktase. Dissertation, LMU München: Tierärztliche Fakultät
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Abstract

Die mitochondriale Thioredoxinreduktase (Txnrd2) stellt als ubiquitär exprimiertes Selenoprotein ein wichtiges redox-aktives Enzymsystem zum Schutz vor oxidativem Stress dar. In einem Txnrd2-defizienten Mausmodell stellte sich eine embryonale Letalität am Tag E13.0 heraus. Hingegen zeigte sich in einem pankreasspezifischen Txnrd2-knockout ab der vierten Woche post partum eine spontan entstehende Pankreaserkrankung, die sich innerhalb einen Jahres zu einer fibrotischen exokrinen Pankreashypotrophie entwickelte. Dieses pankreasspezifische Modell, das durch Kreuzung einer Ptf1a-Cre transgenen Linie mit einer Mauslinie, deren Txnrd2 von loxP Sequenzen flankiert ist, generiert wurde, wird derzeit umfassend untersucht. In der vorliegenden Arbeit erfolgte die Generierung und Testung zweier Targetingvektoren zur Etablierung eines Mausmodells, das die Überexpression der murinen Txnrd2 in unterschiedlichen Organsystemen erlaubt. Dies geschieht im Hinblick auf die Generierung eines genetischen rescue des Txnrd2-Phänotyps im bestehenden pankreasspezifischen knockout-Modell zur Klärung der Fragestellung, ob durch das Wiedereinschalten der Txnrd2 Veränderungen oder gar eine Reversibilität des beobachteten Phänotyps möglich sind.

Abstract

The mitochondrial thioredoxin reductase (Txnrd2) is an ubiquitously expressed selenoprotein and an important oxidoreductase regulating oxidative stress. Ubiquitous deletion of Txnrd2 turned out to be embryonic lethal at day E13.0, while its pancreas-specific knockout caused spontaneous pancreas disease starting at week four post partum that developed into an exocrine fibrotic pancreas hypotrophy within one year. This pancreas-specific model, generated by breeding a Ptf1a-Cre transgenic line and a mouse line in which Txnrd2 is flanked by loxP sites is thoroughly examined at the moment. The present study aimed at the generation and testing of two targeting vectors for the establishment of a mouse model that allows the overexpression of the murine Txnrd2 in different organ systems. This took place in view of the generation of a genetic rescue of the Txnrd2 phenotype within the existing pancreas-specific knockout model, in order to clarify the question if it is possible to observe changes or the reversibility of the phenotype by Txnrd2-knockin.