Angeborene und adaptive Immunreaktionen in der Frühphase der Epstein-Barr-Virus-Infektion

Iskra, Stefanie (2010): Angeborene und adaptive Immunreaktionen in der Frühphase der Epstein-Barr-Virus-Infektion. Dissertation, LMU München: Fakultät für Chemie und Pharmazie

Abstract

CD8+ T-Zellen spielen in der Bekämpfung von EBV eine essentielle Rolle. Zur Kontrolle dieser infizierten B-Zellen besitzt der EBV-Träger ein Repertoire an EBV-spezifischen CD8+ T-Zellen, dessen Zusammensetzung sich oft vorhersagen läßt. Neben den CD8+ T-Zellen gegen latente Proteine von EBV spielen dabei CD8+ T-Zellen gegen lytische Proteine und darunter die immundominanten IE-antigen-spezifischen CD8+ T-Zellen eine wichtige Rolle. Der Grund für diese Dominanz ist bisher nicht geklärt worden, obwohl es bereits Hypothesen dazu gibt. EBV etabliert über die ersten Tage hinweg die latente Infektion in der B-Zelle und so prozessiert die frühinfizierte B-Zelle latente Antigene, die durch die entsprechenden CD8+ T-Zellen erkannt werden. Erst kürzlich wurde bekannt, dass auch die IE-Proteine des lytischen Zyklus von EBV von der frühinfizierten B-Zelle transient exprimiert werden. Ich konnte zeigen, dass die IE-Proteine in dieser frühen Phase der Infektion von der B-Zelle präsentiert und durch IE-antigen-spezifischen CD8+ T-Zellen erkannt werden. Ein später im lytischen Zyklus erwartetes E-Protein wurde jedoch nicht präsentiert. Dies bestätigt die Annahme eines abortiv-lytischen Zyklus in der frühinfizierten B-Zelle. In dieser Arbeit wurde auch gezeigt, dass die Erkennung der IE-Proteine im Mittel zeitlich vor der Erkennung der latenten Proteine von EBV in der Frühphase der Infektion lag. Da dies mit einer gegenüber den Latenzantigenspezifischen T-Zellen gesteigerten Proliferation der IE-antigen-spezifischen CD8+ T-Zellen einherging, stellt eine frühere Antigenerkennung durch die IE-antigen-spezifischen T-Zellen einen plausiblen Grund für die Immundominanz dieser T-Zellen dar.

Abstract

Die EBV-Infektion induziert die Vermehrung der infizierten B-Zelle. Diese gesteigerte Proliferation ist ein Merkmal der EBV-assoziierten Krankheiten IM, PTLD und BL. Neben EBV kann die Proliferation der B-Zelle auch durch TLR-Liganden ausgelöst werden. TLR sind membranständige Rezeptoren des angeborenen Immunsystems, die nach der Bindung des Liganden zu einer Aktivierung der B-Zelle führen können. Bei einer Infektion von EBV kann es zu einem paradoxen Effekt kommen: EBV nutzt die TLR-Aktivierung der B-Zelle für seine eigene Etablierung oder Vermehrung aus. Die in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen zeigten, dass die TLR9-Aktivierung in der B-Zelle während einer EBV-Infektion zu einer synergistisch gesteigerten Proliferation, Transformation und Expression von Effektormolekülen für die T-Zellstimulation sowie zur frühen Produktion von IL-6 führte. Während CpG-DNA alleine nur zur Aktivierung von Gedächtnis-B-Zellen führte, konnte zusammen mit einer EBV-Transformation durch CpG-DNA ein synergistisch gesteigertes Auswachsen von naiven und Gedächtnis-B-Zellen induziert werden. Darüber hinaus unterstützte die Aktivierung des TLR9 die Virusfreisetzung aus etablierten LCL. Da auch die TLR2- oder TLR7-Agonisten wie auch inaktiven Bakterien einen superadditiven Effekt auf die B-Zell-Transformation besaßen, ergibt sich die Hypothese, dass die Proliferation von EBV-infizierten B-Zellen und deren Interaktion mit Immuneffektorzellen durch Komponenten von Bakterien oder anderen Mikroorganismen am Ort der Infektion beeinflusst werden. Es wurden Modelle für den Beitrag von TLR-Signalen an der Entstehung der IM, PTLD sowie dem BL aufgestellt.

• Dokumententyp: Dissertationen (Dissertation, LMU München)
• Keywords: EBV, Immundominanz, TLR
• Themengebiete: 500 Naturwissenschaften und Mathematik ; 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
• Fakultäten: Fakultät für Chemie und Pharmazie
• Sprache der Hochschulschrift: Deutsch
• Datum der mündlichen Prüfung: 10. Mai 2010
• 1. Bericht­erstatter:in: Hammerschmidt, Wolfgang