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Pfirrmann, Markus (2007): Die Entwicklung und Validierung eines Prognosescores für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie unter Einbeziehung der zytogenetischen Remission als einer zeitabhängigen Kovariablen. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Ziel vorliegender Arbeit war die Entwicklung eines Prognosesystems für Überlebenswahrscheinlichkeiten von Patienten, deren Primärtherapie auf Interferon (IFN)-alpha basiert. In Erweiterung eines bereits existierenden, validierten Prognosesytems, dem New CML-Score, welcher sich auf ausschließlich zum Diagnosezeitpunkt erhobene Baselinevariablen stützt, sollten dabei Therapieverlaufsdaten zur zytogenetischen Remission die Prognoseergebnisse weiter verfeinern. Der New CML-Score diskriminiert drei Risikogruppen (Niedrigrisiko, mittleres Risiko, Hochrisiko) mit statistisch signifikant unterschiedlichen Überlebenswahrscheinlichkeiten (www.pharmacoepi.de). Alle in der IFN-alpha-Ära üblicherweise (d.h. zu 90%) erfassten und bereits von der Entwicklung des New CML-Scores als (potenziell) prognostisch relevant bekannten Baselineparameter wurden bei der Modellentwicklung berücksichtigt: Alter, Geschlecht, Hämoglobin, Leukozytenzahl, Blasten, Basophile, Eosinophile (alle drei aus dem peripheren Blut), Thrombozytenzahl und Milzvergrößerung. Die zytogenetische Remission (ZR) wurde mit Hilfe der beiden dichotomen Ereignisvariablen „Erreichen einer ersten partiellen ZR (1-35% Ph-positive Metaphasen)“ und / oder „Erreichen einer ersten kompletten ZR (0% Ph-positive Metaphasen)“ modelliert, da beide Resultate zu signifikant günstigeren Überlebenswahrscheinlichkeiten geführt hatten. Das neue Prognosesystem identifizierte vier Risikogruppen (Niedrigstrisiko, niedrigeres Risiko, höheres Risiko und Höchstrisiko). Angesichts der hohen Überlebenswahrscheinlichkeiten der Niedrigstrisikogruppe wurde das Ziel, mit einem neuen Prognosesystem im Therapieverlauf eine Patientengruppe zu finden, die von einem Behandlungsbeginn mit IFN-alpha besonders profitieren könnte – ohne dabei die Patienten mit initialem Höchstrisiko außer Acht zu lassen – erreicht. Die deutliche, statistisch signifikante Trennung dieser unterschiedlichsten Risikogruppen wurde durch eine von der Modellentwicklung unabhängige Validierungsstichprobe bestätigt. Das neue Prognosesystem gibt ein methodisches Beispiel für die Entwicklung und Validierung eines Prognosesystems unter Berücksichtigung von Informationen aus dem Therapieverlauf. Dabei war es insbesondere möglich, die Gewinnung eines von einer festen Landmark unabhängigen Prognosesystem aufzuzeigen, dessen Risikogruppen über die ersten beiden Therapiejahre, während derer die zytogenetische Remission im Brennpunkt steht, zu jedem frei wählbaren Entscheidungszeitpunkt auf dieselbe Weise leicht berechnet werden können. Die maximal zwei Risikogruppenwechsel in ausschließlich günstigere Stadien unterstützen die einfache Anwendbarkeit des Prognosesystems und die Interpretierbarkeit der Überlebenswahrscheinlichkeiten seiner Risikogruppen. Für die Patienten ist das Ausschließen einer Risikogruppenverschlechterung psychologisch von positiver Bedeutung. Nach (früher) Stabilisierung der Überlebenskurve zur Niedrigstrisikogruppe können mit Hilfe von Simon-Makuch-Kurven die Überlebenswahrscheinlichkeiten aller vier Risikogruppen – ohne einschränkende Landmark – jederzeit nach dem aktuellsten Informationsstand berechnet werden. Für immer noch viele mit IFN-alpha als Primärtherapie behandelte Patienten sind die prognostizierten Überlebenswahrscheinlichkeiten der Niedrigstrisikogruppe von Bedeutung.