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Habich, Matthias (2006): Pharmakologische Therapie der Phenylketonurie durch Defekt der Phenylalaninhydroxylase mit Tetrahydrobiopterin: Effekt auf Metabolite, in vivo Enzymaktivität und Proteintoleranz. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Hintergrund: Die bisherige Klassifikation von Patienten mit HPA unterscheidet nicht BH4-sensitive Defekte der PAH und BH4-sensitive Enzymdefekte bei primären Störungen der BH4-Synthese. Sie wurde kürzlich durch die Beobachtung von BH4-Sensitivität bei Patienten mit Mutationen im PAH-Gen ohne Nachweis eines BH4-Mangels in Frage gestellt. Patienten und Methoden: Bei 38 Patienten mit HPA durch Mutationen im PAH-Gen wurden zur systematischen Erfassung von BH4-Sensitivität der biochemische Phänotyp (kombinierter Phenylalanin-BH4-Belastungstest) und die in vivo Phenylalanin-Oxidationsrate (13C-Phe-Oxidationstest) vor und nach Gabe von BH4 untersucht. Phe-BH4-Belastungstest: Die Phenylalaninkonzentration im Vollblut 15 Stunden nach Gabe von BH4 (20 mg/kg) lag signifikant unter dem Ausgangswert bei 10/10 der Patienten mit milder HPA (Phenylalaninkonzentration im Vollblut ohne Diät < 600 µmol/l; Median 363 µmol/l auf 90 µmol/l, p<0,01) und bei 17/21 der Patienten mit milder PKU (Phenylalaninkonzentration im Vollblut ohne Diät 600-1200 µmol/l; Median 583 µmol/l auf 168 µmol/l, p<0,0001). In der Gruppe der Patienten mit klassischer PKU (Phenylalaninkonzentration im Vollblut ohne Diät > 1200 µmol/l, n=7) kam es nach Gabe von BH4 in keinem Fall zu einem signifikanten Absinken der Phenylalaninkonzentration im Vollblut (Median 732 µmol/l auf 683 µmol/l, p=0,74). 13C-Phenylalanin-Oxidation: Die kumulative 13CO2-Bildung nach 180 Minuten in % der verabreichten Tracermenge diente als Maß für die in vivo Phenylalanin-Oxidationsrate. Nach Gabe von BH4 (10 mg/kg x 30 Std.) kam es in der Gruppe der milden HPA in 10/10 Fällen (Median 5,6% auf 7,35%, p<0,01) und in der Gruppe der milden PKU in 17/21 Fällen (Median 3,5% auf 6,8%, p<0,0001) zu einem signifikanten Anstieg der Phenylalanin-Oxidationsrate, während dies in der Gruppe der klassischen PKU nicht der Fall war (Median 1,7% auf 1,9%, p=0,46). PAH-Mutationsanalyse: Bei 37/38 Patienten wurden jeweils zwei pathogene Mutationen im PAH-Gen, darunter 6 bisher nicht beschriebene Missense-Mutationen, nachgewiesen. Die Mutationen wurden in silico in die Kristallstruktur der PAH modelliert, um die zugrundeliegenden strukturellen Mechanismen der Entstehung der BH4-Sensitivität zu untersuchen. Schlußfolgerungen: 1) Eine BH4-Sensitivität konnte bei 27 von 31 Patienten mit mildem Phänotyp eines PAH-Defektes nachgewiesen werden und ist daher als charakteristisches Merkmal und nicht als sporadisch auftretendes Einzelphänomen bei dieser Erkrankungsgruppe anzusehen. 2) Die bisherige Klassifikation der HPA sollte durch eine Einteilung in BH4-sensitive und BH4-nicht-sensitive Formen der HPA abgelöst werden, die durch die Durchführung eines Phenylalnin-BH4-Belastungstestes mit längerer Untersuchungszeit klar voneinander abgegrenzt werden können. 3) Die Beobachtungen haben erhebliche therapeutische Implikationen und legen den Schluß nahe, dass über 80% der Patienten mit milder PKU von einer Behandlung mit BH4 profitieren könnten. 4) Der Ersatz der Diät durch eine Kofaktortherapie wird in Zukunft bei einer grossen Anzahl von Patienten zu einem erheblichen Gewinn an Lebensqualität führen.