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Vogt, Sarah (2006): Zur Bedeutung von Myosmin für das Adenokarzinom des Ösophagus: Genotoxizität in OE33-Zellen. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Die vorliegende Arbeit untersucht die Genotoxizität des Tabakalkaloids Myosmin mit Hilfe des Comet-Assays in der humanen Ösophagus-Adenokarzinomzelllinie OE33. Der Comet-Assay weist in seiner alkalischen Form Einzel- und Doppelstrangbrüche der DNA, sowie alkalilabile Stellen und DNA-Fragmente, die bei der Excisionsreparatur entstehen nach. Als wichtigster Risikofaktor für die Entstehung von Adenokarzinomen im Ösophagus gilt der Barrett-Ösophagus, bei dem es durch Reflux von Säure und Duodenalinhalten aus dem Magen zu Entzündungen kommt. Um die so im Ösophagus auftretenden Bedingungen abzubilden, wurden die OE33-Zellen zum einen bei sauren pH-Werten mit Myosmin allein oder gleichzeitig mit Myosmin und verschiedenen reaktiven Spezies behandelt. Dies führte zu einer Steigerung der durch Myosmin verursachten, im Comet-Assay nachweisbaren DNA-Schäden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass Myosmin die Reparatur methylierter DNA in OE33-Zellen hemmt. Die genotoxische Wirkung von Myosmin beruht wahrscheinlich auf der Induktion von 4-Hydroxy-1-(3-pyridyl)-1-butanon (HPB) freisetzenden DNA-Addukten. Diese Addukte werden außerdem von den als kanzerogen für den Menschen eingestuften Tabakspezifischen Nitrosaminen 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) und Nitrosonornicotin (NNN) verursacht. Myosmin kann zum einen zu NNN nitrosiert werden, das nach metabolischer Aktivierung HBP-Addukte verursachen kann. Darüber hinaus kann es durch Nitrosierung bzw. Peroxidierung aber auch direkt zu reaktiven Metaboliten umgesetzt werden, die HPB-Addukte bilden.