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Kiermeir, David (2006): HPV - DNA - Selbstuntersuchung in Ambulanzen der Inneren Medizin als primäres Screeningverfahren für Gebärmutterhalskrebs. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Gebärmutterhalskrebs stellt heutzutage weltweit die zweithäufigste Ursache für den Krebstod der Frau dar, in den Entwicklungsländern ist es die häufigste Todesursache durch Krebs [1] [2]. Zervixkarzinom ist in 99,7 % der Fälle mit einer Infektion durch HR-HPV-Typen assoziiert [8], die als wichtigster Faktor für die Entstehung des Zervixkarzinoms gilt [107]. Exfoliativzytologisches Screening hat die Zervixkarzinom-Mortalität signifikant reduziert. Trotzdem geht immer noch die Mehrzahl der Zervixkarzinomfälle (60%) mit ungenügendem oder fehlendem Screening einher [40]. Gerade die Frauen mit erhöhtem Risiko für Zervixkarzinom, nämlich ältere und Frauen aus sozial niedrigeren Schichten sind seltener in gynäkologischen Praxen anzutreffen und werden unglücklicherweise vom opportunistischen Screening in geringerem Umfang erfasst. So hatte die Mehrzahl der Frauen (50-60%) mit invasivem Zervixkarzinom keinen Pap-Abstrich in den letzten 3 Jahren vor Diagnose [39] [40]. Dabei gibt es viel ungenutztes Potential für das Screening nach Zervixkarzinom. Wenn man nur die Besuche bei Internisten und Hausärzten betrachtet, so waren 70% der Zervixkarzinompatienten wenigstens einmal und 42% drei- oder mehrmals in den letzten 3 Jahren vor der Diagnose in einer Sprechstunde. Lediglich 7% dagegen konsultierten ein- oder mehrmals eine Ambulanz für Gynäkologie und Geburtshilfe [39]. Fehler beim Abstrich oder der Interpretation von zytologischem Material sind häufig und führen zu einer verminderten Sensitivität in Bezug auf Zervixkarzinom und seine Vorstufen [41]. Selbst-Entnahme von zervikovaginalem Material zur HPV-DNA-Analyse hat eine bessere oder zumindest eine dem Pap-Abstrich ebenbürtige Sensitivität [22, 44]. Gegenstand der vorliegenden prospektiven Arbeit ist es, die Anwendbarkeit und Effektivität eines opportunistischen Screenings für Zervixkarzinom basierend auf einem HPV-DNA-Test zu untersuchen. Der Test erfolgte durch Selbstentnahme von HPV-DNA mittels eines Zytobrushes, die Auswertung anhand des Hybrid Capture II. Wir evaluierten die Durchführbarkeit und Effektivität des HPV-Selbst-Abstrichs in einer Ambulanz für Innere Medizin als primäres Screening-Verfahren. 560 Frauen wurden von Krankenschwestern rekrutiert. Alle Teilnehmerinnen waren Besucher der Ambulanzen zweier internistischer Kliniken im Universitätskrankenhaus der LMU München-Großhadern mit den Schwerpunkten Onkologie, Hämatologie und Gastroenterologie. Ausschlusskriterium war eine vorausgegangene Hysterektomie. Die Patientinnen wurden gebeten, einen sterilen Zytobrush ca. 5 cm in die Vagina einzuführen und diesen anschließend in einem Transportröhrchen zu verschließen. Alle telefonisch erreichbaren HR-HPV-positiven Frauen und eine Stichprobe der HR-HPV-negativen Frauen wurden zu einer ausführlichen gynäkologischen Untersuchung in die Frauenpoliklinik des Universitätsklinikums München-Großhadern eingeladen. Der HR-HPV-Nachweis wurde anhand des Hybrid-Capture-System II durchgeführt. An alle teilnehmenden Frauen wurden Fragebögen versandt, um wichtige Angaben zu demographischen und reproduktionsanamnestischen Daten zu erhalten und um die Akzeptanz dieser Untersuchung zu evaluieren. Von 560 in der internistischen Ambulanz angesprochenen Frauen nahmen 435 (78%) an der Studie teil und führten den HPV-Selbst-Test durch. 134 Frauen (31%) wurden positiv für HR-HPV-Typen getestet, 301 (69%) hatten ein HR-HPV-negatives Ergebnis. Die HR-HPV-Prävalenz bei Frauen über 32 bzw. 35 Jahren in unserer Population betrug je 27,3%. Ein Follow-up mit gynäkologischer Untersuchung, Kolposkopie, zytologischem Abstrich und einer bei Verdacht auf CIN unter kolposkopischer Sicht durchgeführten Biopsie war möglich bei 70 (52%) der 134 HPV-positiven Frauen. 52 (17%) der 301 HPV-negativen Frauen dienten als Negativkontrolle und wurden auf dieselbe Art und Weise untersucht wie die HPV-positiven Frauen. Die mittlere Zeitspanne zwischen Selbstuntersuchung bei Rekrutierung und Datum der Nachuntersuchung betrug 5,5 Monate (SA 2,5). Zytologische Befunde  Pap IIID konnten bei 14 (20%) HPV-positiven Frauen gefunden werden. In der HPV-negativen Gruppe (n=50) waren zwei (3,8%) Frauen mit dem zytologischen Befund Pap IIID. In der HPV-positiven Gruppe (n=70) wurden 17 Frauen (24%) mit CIN-positiven Biopsiebefunden entdeckt. In 7 Fällen (10%) wurde HSIL und bei 10 Frauen (14%) LSIL nachgewiesen. In der HPV-negativen Gruppe (n= 50) konnten lediglich zwei (3,8%) durch Biopsien nachgewiesene LSIL entdeckt werden. Beide hatten den zytologischen Befund Pap IIID. Es gab keine HSIL mit HPV-negativem Befund. Die Sensititvität für die Erkennung von CIN 2/3 lag nach Korrektur um den verification bias bei 100%, die Spezifität bei 71,4%, der PPV bei 10% und der NPV bei 100%. Gute Übereinstimmung (kappa=0,71) zeigte sich zwischen dem HPV-Arztabstrich und dem HPV-Eigenabstrich, die im Rahmen der Nachuntersuchung jeweils direkt nacheinander entnommen wurden. Es gab eine mäßige Übereinstimmung (Kappa=0,24) zwischen dem HPV-Befund zu den Zeitpunkten Rekrutierung und Nachuntersuchung. Die Diagnose von CIN 2/3 in der Nachuntersuchung korrelierte signifikant mit der Persistenz von HPV. Es wurde von Persistenz ausgegangen, wenn der HPV-Test zu den beiden Zeitpunkten Rekrutierung und Nachuntersuchung (im Durchschnitt nach 5,5 Monaten; SA 2,5) positiv ausfiel (relatives Risiko: 5,7; 95%-KI: 2,9-11,3; p=0,001). Dies bedeutet, dass Frauen mit CIN 2/3 zu 83% eine Persistenz von HR-HPV vorwiesen. Die Rücklaufrate der Fragebögen bei HPV-positiven Frauen betrug 72,4% (n=97), die der HPV-negativen Frauen 80,4% (n=242). Statistisch signifikante Unterschiede zwischen HPV-positiven und -negativen Frauen wurden gefunden im Hinblick auf Durchschnittsalter (p=0,001), Anzahl der Frauen, die beim ersten Geschlechtsverkehr 16 Jahre oder jünger waren (p=0,029), Alter bei Menarche (p=0,047), positive Krebsanamnese (p=0,085) und Missbrauch von Drogen in der Vergangenheit (p=0,018). Die durchschnittliche Anzahl der Pap-Abstriche innerhalb der letzten 3 Jahre betrug 2.9 (KI 1,5) für alle Frauen. Keine der Frauen unter 35 Jahren und nur 1,9% der Frauen über 35 hielten den Selbstabstrich für schwierig. 97% aller Patienten konnten sich vorstellen, den Selbsttest auch zu Hause durchzuführen. 57% der Frauen wären bereit, für den Selbsttest einen Betrag in Höhe von € 25-75 zu bezahlen. Selbstentnahme von HPV-DNA ist eine einfache, durchführbare und gut akzeptierte Methode für die Erfassung von HR-HPV-Infektion und Zervixkarzinomvorstufen in der internistischen Ambulanz eines tertiären Zentrums.