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Bauchmüller, Kris (2005): Charakterisierung der durch hydrophobe Gallensäuren induzierten Leberzellschädigung und deren Modulation durch Phosphatidylinositol-3-Kinasen und Sulfasalazin. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Hydrophobe Gallensäuren führen in der cholestatischen Leber zu Zellschädigung und Apoptose. Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, weiteren Einblick in die Mechanismen der durch die quantitativ bedeutendste hydrophobe Gallensäure des Menschen, Chenodeoxycholsäure, induzierten Leberzellschädigung und deren Antagonisierung durch endogene und exogene Stimuli zu verschaffen und somit mögliche Ansatzpunkte neuer Therapiestrategien chronischer cholestatischer Leberkrankheiten aufzuzeigen. Die Ergebnisse zeigen, dass das Taurin- und das Glycin-Konjugat der CDCA in der intakten Leber unterschiedliche Toxizität aufweisen. Diese Beobachtung ist zumindest teilweise über eine unterschiedliche Rolle der PI3-Kinasen in der Signalgebung der beiden Gallensäuren zu erklären. Während TCDCA simultan PI3-Kinasen-abhängige Überlebenssignale zu aktivieren scheint, die ihre schädigende Wirkung antagonisieren, scheint GCDCA die Lipidkinasen an der Vermittlung seiner starken Toxizität über bislang noch unbekannte Mechanismen zu beteiligen. Die Ergebnisse des zweiten Teils der Arbeit zeigen, dass Sulfasalazin in vitro und in der intakten Leber GCDCA-induzierte Apoptose potent hemmen kann. Mögliche Wirkmechanismen dabei sind eine partielle Reduktion der Gallensäurenaufnahme und vor allem die Aktivierung intrazellulärer Überlebenssignale, die u.a. über den Transkriptionsfaktor NF-kB vermittelt werden könnten. Die neuartigen Beobachtungen der vorliegenden Arbeit könnten zum Verständnis der komplexen Signalgebung im Rahmen cholestatischer Leberschädigung und seiner Antagonisierung beitragen und sind somit von potentieller Bedeutung für die Entwicklung zukünftiger Therapiestrategien bei cholestatischen Leberkrankheiten.