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Seemüller, Florian (2005): K-Ras-Mutationen in ovariellen und extraovariellen Herden von serösen LMP-Tumoren (Borderline-Tumoren) des Ovars. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

K-RAS-Mutationen sind die häufigsten genetischen Veränderungen bei serösen Borderline-Tumoren des Ovars. Nach wie vor ist die Pathogenese der assoziierten ovariellen und extraovariellen Läsionen, die ein Spektrum von Müller-Inklusionszysten (Endosalpingiose) über Implantate bis hin zu kontralateralen LMP-Tumoren umfassen, ungeklärt. Um eine multifokale Entstehung dieser Herde von metastasenartiger Streuung zu unterscheiden, wurden diese Läsionen auf eine Mutation im K-RAS Onkogen hin untersucht. Acht Fälle mit bekannter K-RAS-Mutation und zwei RAS-negative Fälle ohne RAS-Mutation wurden zum Vergleich analysiert. Insgesamt wurde DNA aus 58 in Paraffin eingebetteten und laser-mikrodissezierten ovariellen und extraovariellen Herden extrahiert (10 SBOT, 8 kontralaterale Tumoren, 25 Implantate, 15 Inklusionszysten, insgesamt 97 Proben). Es wurde das Codon 12 des Exon 1 des K-RAS-Onkogens auf Mutationen mit einer DGGE voruntersucht und die genaue Art der Mutation durch direkte Sequenzierung bestimmt. In 12 von 14 SBOT und in 2 von 2 extraovariellen Implantaten konnte die K-RAS Mutation in verschiedenen Bereichen der gleichen Läsion gefunden werden. Sämtliche RAS-positive ovariellen Borderline-Tumoren, die mit einem kontralateralen Tumor assoziiert waren, wiesen in beiden Tumoren die identische Mutation auf (in einem Fall enthielt die oberflächliche Komponente des Borderline-Tumors eine zusätzliche zweite Punktmutation). In 4 von 5 RAS-positiven SBOT mit extraovariellen Läsionen wurden RAS-Mutationen auch in Implantaten (15/21 Implantate 71%) gefunden und seltener in Inklusionszysten (3/12 Läsionen, 25%). Alle extraovariellen Mutationen waren mit der des Ovars identisch (18/18 Läsionen, 100%). Bei den RAS-negativen Kontroll-Fällen ließ sich nur bei einem einzelnen Implantat eine RAS-Mutation nachweisen. Die Tatsache, daß sich K-RAS-Mutationen in Müller-Inklusionszysten und Implantaten von SBOT nachweisen lassen, weisen daraufhin, daß es sich dabei um einen sehr frühen Schritt in der neoplastischen Transformation von ovariellem und extraovariellem serösem Epithel handelt. Die Ergebnisse dieser Studie legen die Vermutung nahe, daß die zwei postulierten pathogenetischen Mechanismen, die zur Entwicklung von Implantaten und Inklusionszysten führen sollen, nebeneinander koexistieren.