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Wilhelm, Michael (2004): Molekulare Marker zur Resistenzdiagnostik und Charakterisierung der Parasiten-Wirts-Interaktion am Beispiel von importierten Plasmodium falciparum Infektionen in Europa. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Die Malaria bleibt auf Grund ihrer geographischen Verbreitung und durch schätzungsweise 500 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr eine der häufigsten Infektionskrankheiten. Sie gehört global gesehen zu den Krankheiten, die u.a. am stärksten die Gesundheitssysteme, die Wirtschaft und nicht zuletzt den betroffenen Patienten selbst beeinflussen. In Hochendemiegebieten verursacht die Malaria jährlich einen enormen Verlust an Wirtschaftskraft und fordert eine große Anzahl an Menschenleben. Die häufigste und oftmals potentiell lebensbedrohlich verlaufende Malaria tropica, verursacht durch Plasmodium falciparum, ist in vielen Ländern der Tropen, nicht zuletzt auf Grund des wachsenden Resistenzpotentials der Erreger zu einer großen und zunehmend schwer kontrollierbaren Bedrohung geworden. Auch durch nach Europa importierte Fälle, kommt es immer wieder zu diagnostischen und therapeutischen Problemen. Bedingt durch den wachsenden Tourismus ist die Zahl der nach Deutschland und andere europäische Länder eingeschleppten Malariainfektionen in den letzten Jahrzehnten erheblich angestiegen. Bei der Auswertung der vorliegenden Daten und Blutproben von 574 Patienten wurden die afrikanischen Länder südlich der Sahara als Hauptinfektionsgebiete identifiziert. In 92,2% der Fälle konnte eine Infektion mit einem Plasmodium falciparum Stamm, einem Land in Zentralafrika, Ostafrika, Südafrika oder Westafrika zugeordnet werden. Weitere Ziele der Arbeit waren die Verteilung und Prävalenz unterschiedlicher, pathogenetisch und immunologisch bedeutsamer Plasmodium falciparum Proteine an Hand von importierten Infektionen nach Europa zu bestimmen. Ebenso sollte die Verbreitung und Prävalenz von diversen mit Medikamentenresistenz assoziierten Punktmutationen auf unterschiedlichen Plasmodium Genen bestimmt werden. Zunächst wurden hierzu verschiedene Methoden entwickelt, um mit Hilfe der PCR- und der Restriktionsenzymverdau- Technik ein schnelles und zuverlässiges Verfahren zu etablieren und zu evaluieren, welche die Punktmutationen in verschieden Genabschnitten der Erreger DNA detektiert. Um ggf. Aussagen über den klinischen Verlauf der Malaria oder Zusammenhänge zwischen Patientengruppen und einigen molekularen Markern machen zu können wurden diese untereinander korreliert. Die Ergebnisse sprechen für Virulenzunterschiede verschiedener P. falciparum-Stämme. Mutationen in bestimmten Genabschnitten von P. falciparum können dazu führen, daß sich enzymatisch- biochemische Zielstrukturen verändern und somit eine Medikamentenresistenz gegen Antimalariamedikamente induziert werden kann. So beruht die Resistenz gegen Sulfonamid/Pyrimethamin (SP)-Kombinationen, wie das in Afrika häufig als „first-line-drug“ eingesetzte Fansidar, auf bestimmten Mutationen der für die Dihydrofolatreduktase (DHFR) und die Dihydropteroatsynthetase (DHPS) codierenden Gene. Die Ergebnisse der Studie zeigen, daß in der Verteilung der Polymorphismen auf dem afrikanischen Kontinent sowohl Gemeinsamkeiten, als auch signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Regionen bestehen. Die erzielten Ergebnisse machen deutlich, daß zahlreiche mit Resistenz gegen SP assoziierte Mutationen auf den untersuchten Genen vorliegen. Die gewonnenen Daten dienen der Früherkennung sich ausbildender Resistenzen und als Grundlage für Malaria-Kontrollprogramme. Zudem ergibt die Verteilung der EBA-175 Fragmente Hinweise für die Zusammensetzung möglicher Impfstoffkandidaten.