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Raake, Philip (2004): Therapeutische Angiogenese bei chronischer Myokardischämie - Applikation von FGF-2 mittels selektiver druckregulierter Retroinfusion im tierexperimentellen Modell am Schwein. Dissertation, LMU München: Faculty of Medicine
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Abstract

Die Applikation vaskulärer Wachstumsfaktoren zur Stimulation des Kollateral- (therapeutische Arteriogenese) und des Kapillarwachstums (therapeutische Angiogenese) stellt einen möglichen neuen Ansatz in der Behandlung der koronaren Herzerkrankung dar. Der klinische Einsatz vaskulärer Wachstumsfaktoren ist derzeit aber vor allem durch ein klinisch verfügbares sicheres und effektives Applikationsverfahren limitiert. Die selektive synchronisierte druckregulierte Retroinfusion (SSR) von Koronarvenen ist ein klinisch etabliertes Herzkatheterverfahren und erlaubt eine effektive Applikation von Medikamenten und Genvektoren in ischämisches Myokardgewebe. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb die Auswirkung der Retroinfusion des vaskulären Wachstumsfaktors FGF-2 in die Koronarvene auf das Kollateralwachstum (Arteriogenese), das Kapillarwachstum (Angiogenese), den myokardialen Blutfluss und die kontraktile Myokardfunktion bei chronischer, experimenteller Myokardischämie (Schwein) untersucht, und mit der intrakoronaren Applikation von FGF-2 verglichen. Eine hochgradige koronararterielle Stenose, mit Progression zur Komplettokklusion bis zum Tag 28 der Untersuchung, wurde durch Implantation eines Reduktionsstent-Graft in die LAD induziert. Nach 7 Tagen wurde eine 30 minütige Retroinfusion (anteriore Herzvene) ohne (Kontrollgruppe A, n=7) und unter Zugabe von 150µg FGF-2 (Gruppe B, n=7) durchgeführt, und mit der antegraden Infusion (30 min) von FGF-2 in die Koronararterie (LAD) verglichen (Gruppe C, n=7). 28 Tage nach Implantation des Reduktionsstent erfolgte die Bestimmung der Anzahl der Kollateralarterien (post-mortem Angiographie) und der Kapillardichte (Histologie, Färbung für alkalische Phosphatase). Der regionale myokardiale Blutfluss (fluoreszierende Mikrosphären) und die kontraktile Myokardfunktion (Sonomikrometrie) wurden unter Ruhebedingungen und Bedingungen mit gesteigertem Sauerstoffbedarf (rechts-atriales Pacing) gemessen. Am Versuchende, 28 Tage nach Implantation des Reduktionsstent, konnte die Retroinfusion von FGF-2 in die Koronarvene (Gruppe B), verglichen mit den unbehandelten Kontrolltieren (Gruppe A) und der antegraden Applikation von FGF-2 in die Koronararterie (Gruppe C), eine signifikante Zunahme der Kollateralarterien (5,2±1,1 vs. 2,95±0,4 vs. 3,3±0,3, p<0,05) und der Kapillardichte (1,45±0,2 vs. 1,0±0,17 vs. 1,05±0,15 [Kapillaren/Myozyt], p<0,05) erzielen. Der regionale myokardiale Blutfluss im ischämischen LAD-Areal war signifikant höher nach Retroinfusion von FGF-2 (1.07±0.14 vs. 0.66±0.07 vs. 0.72±0.17 ml*min-1*g-1, p<0.05). Entsprechend wurde nach Retroinfusion von FGF-2 auch eine signifikante Verbesserung der regionalen kontraktilen Myokardfunktion unter Ruhebedingungen (18.5±4.1% vs. 5.7±2.9% vs. 7.9±1.8% [Segmentverkürzung in % der enddiastolischen Länge], p<0.05) und Bedingungen mit gesteigertem Sauerstoffbedarf beobachtet. Der linksventrikuläre enddiastolische Druck (LVEDP) als Maß für die globale Myokardfunktion konnte statistisch signifikant lediglich mit der Retroinfusion von FGF-2 in die anteriore Herzvene, nicht jedoch bei den unbehandelten Kontrolltieren und den antegrad mit FGF-2 behandelten Tieren günstig beeinflusst werden. Die selektive druckregulierte Retroinfusion von FGF-2 in die Koronarvene konnte somit eine funktionell relevante therapeutische Arterio- und Angiogenese induzieren, und war signifikant effektiver als die intrakoronare Applikation von FGF-2. Um die Frage nach der Ursache für die effektivere Arterio- und Angiogenese nach Retroinfusion von FGF-2 in die Koronarvene zu klären, wurde in zusätzlichen Experimenten 7 Tage nach Implantation des Reduktionsstent I125-markiertes FGF-2 über 30 min mit der Retroinfusion in die anteriore Herzvene (n=3) und antegrad in die Koronararterie (n=3) verabreicht. 45 min nach Applikation konnte eine höhere myokardiale Aktivität im LAD-Areal nach Retroinfusion von I125 FGF-2 verglichen mit der intrakoronaren Gabe erzielt werden. Verglichen mit dem nicht-ischämischen RCX-Areal konnte nach retrograder Applikation eine auf das 15-30 fach erhöhte myokardiale Gewebebindung im LAD-Zielareal beobachtet werden. Die signifikant effektivere therapeutische Arterio- und Angiogenese nach Retroinfusion von FGF-2 in die Koronarvene wird daher vor allem auf eine deutlich vermehrte Gewebebindung von FGF-2 im ischämischen Myokardgewebe zurückgeführt.